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Nuovo farmaco orale contro il pemfigo

Un inibitore orale reversibile della Bruton tirosin-chinasi, noto come PRN1008, ha mostrato un'efficacia e una sicurezza promettenti per il trattamento del pemfigo volgare in un'analisi ad interim nel contesto di uno studio in corso di fase 2.

"PRN1008 è un farmaco progettato come alternativa alla terapia a lungo termine standard per il pemfigo: mesi o anni di corticosteroidi sistemici, con tutti gli effetti collaterali che questo comporta", ha spiegato la Dr.ssa DeDee Murrell nel corso del congresso annuale della European Academy of Dermatology and Venereology.

Il farmaco, che ha ottenuto lo status di farmaco orfano dalla Food and Drug Administration americana, è stato progettato per rinnovare la funzione delle cellule B senza ridurne il numero. Il PRN1008 è un inibitore altamente potente e selettivo della Bruton tirosina chinasi, un enzima che svolge un ruolo fondamentale nella via di segnalazione fra le cellule B e i recettori delle cellule B presenti sulla maggior parte dei globuli bianchi, ad eccezione delle cellule T.

Pertanto, PRN1008 inibisce una serie di attività a carattere infiammatorio nei mastociti, nei neutrofili e in altre cellule attivate nelle malattie autoimmuni, senza uccidere le cellule stesse e senza influenzare direttamente le cellule T.

"Lo sviluppo di un trattamento orale ad azione rapida che possa modulare in modo sicuro ed efficace la funzione delle cellule B senza diminuirne il numero rappresenta un importante passo avanti nel trattamento di malattie autoimmuni come il pemfigo, la vasculite, la porpora trombocitopenica, la sclerosi multipla e l'artrite reumatoide", ha spiegato la Dr.ssa Murrell, autore principale dello studio e professore di dermatologia presso la University of New South Wales Medican School di Sydney.

Lo studio multicentrico di fase 2 in corso, noto come Believe-PV, ad oggi comprende 12 pazienti con pemfigo volgare da lieve a moderato. Cinque pazienti sono stati diagnosticati di recente e non ancora in terapia, mentre sette presentano malattia recidivante. Tutti sono stati assegnati alla terapia con dose fissa di PRN1008 da 400 mg b.i.d. per 12 settimane, con prednisone a basso dosaggio ove necessario, seguita da ulteriori 12 settimane di sospensione per valutare la durata delle risposte.

L'endpoint primario dello studio è il controllo dell'attività della malattia alla settimana 4, con dosaggi minimi di prednisone ove necessario, ed è stato raggiunto 5 su 12 pazienti. L'endpoint secondario di completa remissione clinica a 12 settimane è stato raggiunto nella metà dei pazienti. I punteggi totali dell'indice di attività della malattia del pemfigo (PDAI) sono diminuiti durante tutto il periodo di studio, raggiungendo una riduzione media del 70% a 12 settimane rispetto al basale.

Gli effetti collaterali sono stati limitati a lieve mal di testa in due pazienti. Un paziente ha sviluppato una grave cellulite di grado 3, che ha determinato la sospensione anche se è stato ritenuto improbabile che l'infezione fosse correlata al trattamento perché il paziente aveva avuto una storia recente di cellulite.

La Dr.ssa Murrell ha osservato che il miglioramento dei punteggi PDAI osservato con PRN1008 nello studio Believe-PV è stato simile a quello osservato in un recente trial randomizzato francese per il trattamento del pemfigo, che ha coinvolto 90 pazienti trattati con rituximab (Rituxan). Il dato è particolarmente interessante, poiché il rituximab è un farmaco molto più potente, che riduce drasticamente la popolazione delle cellule B.

Inoltre, il miglioramento nei pazienti trattati con rituximab nello studio francese è stato raggiunto con l'aiuto di dosi moderate di prednisone (1 o 1,5 mg/kg al giorno), mentre i pazienti trattati con PRN1008 in Believe-PV assumevano in media 0,2 mg/kg di prednisone al giorno.

La Dr.ssa Murrell è consulente presso Principia Biopharma, l'azienda che sta sviluppando PRN1008.