Aumento dell'efficacia terapeutica di docetaxel per il carcinoma cutaneo a cellule squamose attraverso l'inibizione combinata della via di segnalazione fosfatidilinositolo 3-chinasi/AKT e l'autofagia
Lo stadio precoce del carcinoma cutaneo a cellule squamose (cSCC) ha una prognosi favorevole. La malattia metastatica è probabilmente associata alla chemioresistenza attraverso l'attivazione della via di segnalazione del fosfatidilinositolo 3-chinasi/AKT che promuove la sopravvivenza.
L'inibizione dell'AKT attivato aumenta parzialmente la chemiosensibilità ma induce l'autofagia, il principale meccanismo lisosomiale per la degradazione e per il riciclo delle proteine degli organelli danneggiati. Lo scopo di questo studio è stato quello di verificare l'ipotesi che l'inibizione combinata della via di segnalazione di AKT e dell'autofagia, da parte dell'inibitore lisosomiale clorochina, aumenti la suscettibilità all'apoptosi indotta dal docetaxel nelle cellule di cSCC isolate da metastasi ai linfonodi. L'inibizione di AKT combinata al trattamento con clorochina di cellule MET 4 appartenenti a cSCC ha provocato un'inibizione significativamente maggiore della vitalità cellulare e dell'apoptosi rispetto a quella indotta da concentrazioni clinicamente ottenibili di docetaxel (P < 0.001). L'inibizione di AKT e dell'autofagia rappresenta quindi una strategia terapeutica efficace e praticabile per aumentare la citotossicità del docetaxel nel trattamento di forme avanzate di cSCC.
Storia della pubblicazione:
Titolo: Increasing the therapeutic efficacy of docetaxel for cutaneous squamous cell carcinoma through the combined inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase/AKT signalling and autophagy
Rivista: Clinical and Experimental Dermatology. doi: 10.1111/ced.12138
Autori: T. J. Wright, C. McKee, M. A. Birch-Machin, R. Ellis, J. L. Armstrong, P. E. Lovat
Affiliazioni:Dermatological Sciences, Institute of Cellular Medicine, Newcastle University, Newcastle, UK
Abstract:
Early-stage cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) has a favourable prognosis. Metastatic disease is probably associated with chemoresistance mediated through the activation of pro-survival phosphatidylinositol 3-kinase/AKT signalling. Inhibition of activated AKT partially increases chemosensitivity but induces autophagy, the principal lysosomal mechanism for the bulk degradation and recycling of proteins and damaged organelles. The aim of the current study was to test the hypothesis that combined inhibition of AKT signalling and autophagy by the lysosomal inhibitor chloroquine increases the susceptibility to docetaxel-induced apoptosis of cSCC cells isolated from a lymph-node metastasis. Combined AKT inhibition and chloroquine treatment of MET 4 cSCC cells resulted in significantly enhanced inhibition of cell viability and apoptosis induced by clinically achievable concentrations of docetaxel (P < 0.001). Inhibition of both autophagy and AKT thus represents an effective and viable therapeutic strategy to increase the cytotoxicity of docetaxel for the treatment of advanced cSCC.
