Valutazione comparativa della potenza e dell'antigenicità di due formulazioni derivate dalla BoNT/A
L'incobotulinumtoxinA e l'onabotulinumtoxinA rappresentano gli unici farmaci derivati dalla neurotossina botulinica di tipo A (BoNT/A): l'incobotulinumtoxinA utilizza la porzione holotoxin da 150 kDa della BoNT/A, mentre l'onabotulinumtoxinA utilizza il complesso nativo da 900 kDa.
Sulla base delle caratteristiche farmacologiche presumibilmente simili, queste formulazioni sono state valutate in base alla potenza e utilizzando l'LD₅₀ e i saggi biologici del Digit Abduction Score (DAS) nel topo; il DAS è stato utilizzato anche per valutare l'antigenicità.
Impiegando quattro lotti per ciascun prodotto, sono stati ottenuti i profili dose-risposta del DAS. Tuttavia, la potenza media DAS dell'incobotulinumtoxinA (ED₅₀ range: 7.0-10.2 U/kg) è stata significativamente più bassa di quella dell'onabotulinumtoxinA (ED₅₀ range: 4.4-6.4 U/kg), in accordo alle potenze ridotte che sono state misurate con il saggio LD₅₀ per l'incobotulinumtoxinA (range di potenza: 62-82 U). Nelle valutazioni della durata DAS dell'effetto a dosi simili, è stata osservata una minore potenza di incobotulinumtoxinA che si è tradotta in un ridotto picco di efficacia e in un minore effetto della dose nel tempo. Al contrario, a dosi equi-efficaci che si si sono ottenute alle risposte DAS quasi massime, tutte e due le formulazioni sono state inibite uniformemente in modo significativo dal punto di vista statistico, soprattutto quando si era fatta una pre-incubazione con anticorpi di coniglio neutralizzanti l'onabotulinumtoxinA: questo risultato potrebbe far ipotizzare che l'inibizione dell'holotoxin da 150 kDa funge da base per la neutralizzazione e che, pertanto, l'incobotulinumtoxinA potrebbe non essere efficace nei soggetti immunoresistenti all'onabotulinumtoxinA (e viceversa). Inoltre, con una potenza relativa più bassa da lotto a lotto, l'incobotulinumtoxinA non è né dose-equivalente né interscambiabile con l'onabotulinumtoxinA, suggerendo che le varie formulazione del farmaco ne possono influenzare la farmacocinetica.
Storia della pubblicazione:
Titolo: Comparative evaluation of the potency and antigenicity of two distinct BoNT/A-derived formulations.
Rivista: J Neural Transm. 2013 Feb;120(2):291-8. doi: 10.1007/s00702-012-0854-3. Epub 2012 Jul 29.
Autori: Brown M, Nicholson G, Ardila MC, Satorius A, Broide RS, Clarke K, Hunt T, Francis J.
Affiliazioni:Department of Biological Sciences, Allergan Inc, Dupont Dr, Mailstop RD-B, Irvine, CA , USA.
Abstract:
IncobotulinumtoxinA (Xeomin®) and onabotulinumtoxinA (BOTOX®) are unique botulinum neurotoxin type A (BoNT/A)-derived drugs. IncobotulinumtoxinA utilizes the naked 150 kDa holotoxin portion of BoNT/A, whereas onabotulinumtoxinA uses the complete native 900 kDa complex as drug substance. On the basis of purportedly similar pharmacological characteristics, these formulations were evaluated for potency by LD₅₀ and mouse Digit Abduction Score (DAS) bioassays. DAS was also used to assess antigenicity. Full-range DAS dose-response profiles were achieved with four lots of each product, with similar observations between lots for a given product. Between products, however, the mean DAS potency of incobotulinumtoxinA (ED₅₀ range 7.0-10.2 U/kg) was significantly lower than that of onabotulinumtoxinA (ED₅₀ range 4.4-6.4 U/kg), consistent with lower measured potencies in the LD₅₀ assay for incobotulinumtoxinA (potency range 62-82 U). In assessments of DAS duration of effect at similar unit doses, the observed lower potency of incobotulinumtoxinA translated into decreased peak efficacy and dose effect over time (i.e. shorter duration). In contrast, at equi-efficacious doses yielding near-maximal DAS responses, both toxin formulations were uniformly inhibited in a statistically significant manner when preincubated with rabbit-derived, onabotulinumtoxinA-neutralizing antibodies, supporting the position that inhibition of 150 kDa holotoxin serves as the common basis for neutralization and, therefore, incobotulinumtoxinA would not be expected to be effective in onabotulinumtoxinA-immunoresistant subjects (and vice versa). Further, with lower lot-to-lot relative potency, incobotulinumtoxinA is not dose-equivalent or interchangeable with onabotulinumtoxinA, suggesting that various aspects of drug product formulation may influence observed pharmacology.
