Espressione peritumorale di indoleamina 2,3-diossigenasi nel melanoma
Un possibile marker precoce di resistenza al controllo immunitario?
L'enzima immunosoppressivo indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO) sta emergendo sempre più come fattore immunomodulante nel trattamento del cancro. Recentemente, l'espressione di IDO nei linfonodi sentinella e non metastatici, ha acquisito un valore prognostico negativo per i pazienti con melanoma.
Obiettivi
Analizzare l'espressione di IDO e le corrispondenti alterazioni immunologiche nei melanomi primitivi, nei linfonodi sentinella e nelle metastasi.
Metodi
In una coorte di 120 pazienti affetti da melanoma, attraverso la colorazione immunoistochimica per IDO e FoxP3, sono stati analizzati i melanomi primitivi con i corrispondenti linfonodi sentinella (n=85) e le metastasi (n=18); inoltre, sono stati individuati i linfociti infiltranti il tumore (TILs). In 27 pazienti, è stata analizzata l'espressione di IDO nei PBMCs stimolati mediante la citometria a flusso.
Risultati
L'espressione di IDO nel linfonodo sentinella si è correlata fortemente con l'espressione endoteliale di IDO nello stroma peritumorale del corrispondente melanoma primario (P<0.001) e metastatico (P=0.048). Al contrario, nel melanoma primario, la positività del linfonodo sentinella per IDO si è correlata inversamente con i linfociti CD8+ (P=0.005) e con i TILs (P=0.047). L'espressione di IDO, sia nel linfonodo sentinella che nel melanoma primario, ha avuto un effetto prognostico negativo sulla sopravvivenza globale (analisi di regressione di Cox, P=0.001 e P=0.035, rispettivamente) indipendentemente dallo spessore di Breslow, dal sesso, dall'età, dall'ulcerazione o dal grado di invasione del linfonodo sentinella. L'espressione di IDO da parte dei PBMCs dopo stimolazione con CTLA-4 non si è correlata con l'espressione di IDO nel linfonodo sentinella ma con lo stadio della malattia (P=0.044).
Conclusione
L'espressione endoteliale di IDO è risultata molto elevata sia nel melanoma primario che nei linfonodi sentinella e nei tessuti metastatici dei pazienti con melanoma, indicando che nel melanoma la soppressione immunitaria si verifica molto presto nel corso della malattia. Pertanto, questi risultati dimostrano che l'espressione di IDO nel melanoma rappresenta un marker della risposta immunitaria antitumorale di pazienti con un valore prognostico indipendente.
Storia della pubblicazione:
Titolo: Peri-tumoral indoleamine 2,3-dioxygenase expression in melanoma: an early marker of resistance to immune control?
Rivista: British Journal of Dermatology. doi: 10.1111/bjd.13100
Autori: I. Chevolet, R. Speeckaert, M. Haspeslagh, B. Neyns, V. Krüse, M. Schreuer, M. Van Gele, N. Van Geel e L. Brochez
Affiliazioni:Department of Dermatology, Ghent University Hospital, Ghent, Belgium Department of Medical Oncology, UZ-Brussel, Brussels, Belgium Department of Medical Oncology, Ghent University Hospital, Ghent, Belgium
Abstract:
Background The immunosuppressive enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is an emerging immunomodulating factor in cancer. IDO expression in tumor-negative sentinel lymph nodes of melanoma patients has a negative prognostic value. Objectives To analyse the IDO-expression pattern and the associated immunological changes in corresponding primary melanomas, sentinel lymph nodes and metastases. Methods In a cohort of 120 melanoma patients, primary melanomas with corresponding sentinel lymph nodes (n=85) and metastases (n=18) were analysed by immunohistochemical staining for IDO and FoxP3. Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) were scored. In 27 patients, IDO expression in stimulated PBMCs was analysed by flow cytometry. Results IDO expression in the sentinel node strongly correlated with endothelial IDO expression in the peritumoral stroma of the corresponding primary (P<0.001) and metastatic melanoma (P=0.048). Sentinel IDO-positivity was inversely correlated with CD8+ lymphocytes (P=0.005) and TILs (P=0.047) in the primary melanoma. Both IDO expression in the sentinel and the primary melanoma had a negative prognostic effect on overall survival (Cox regression analysis, P=0.001 and P=0.035 respectively), independent of Breslow thickness, gender, age, ulceration and sentinel invasion. IDO expression by PBMCs after stimulation with CTLA-4 was not correlated with sentinel IDO expression but tended to correlate with disease stage (P=0.044). Conclusion Endothelial IDO expression is highly consistent in the primary, the sentinel and metastatic tissues of melanoma patients, indicating that immune suppression in melanoma is determined very early in the disease course. These results provide evidence that IDO expression in melanoma is a marker of the patients’ antitumor immune response with an independent prognostic value.
