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Espressione genetica e progressione della sclerosi sistemica

Lo studio dei profili di espressione dei geni (trascriptomica) come strumento per distinguere la pelle di pazienti con sclerosi sistemica da quella di pazienti sani potrebbe aiutare la diagnosi, il monitoraggio della progressione della malattia e dare indicazioni utili sul potenziale di risposta al trattamento.

La sclerosi sistemica, conosciuta anche come sclerodermia per il progressivo irrigidimento della cute che marca la progressione della malattia, è una malattia molto rara ma purtroppo collegata a uno dei più alti tassi di mortalità di tutte le malattie del tessuto connettivo. L'agenzia americana FDA non ha approvato alcun trattamento specifico per la sclerosi sistemica, ma per contrastare l'attività della malattia vengono spesso usati farmaci immunosoppressivi off label.

Al momento, i medici diagnosticano questa patologia e valutano il potenziale di risposta al trattamento grazie a una versione speciale dell'indice Rodnan (mRSS). Questo particolare test misura l'ispessimento della pelle in 17 punti specifici del corpo e assegna a ciascuno un punteggio compreso fra 0 e 3, per un punteggio combinato massimo di 51.

Il Dr. Shane Lofgren, ricercatore associato presso la Stanford University School of Medicine, e colleghi hanno ipotizzato che i pazienti con sclerosi sistemica avessero un particolare profilo di espressione genetica in grado di rendere più facile la diagnosi. Studi condotti in passato hanno dimostrato che i profili di trascriptomica (l'insieme di molecole RNA presenti nella cellula) sono simili per cellule cutanee prelevate da punti diversi del corpo dello stesso soggetto.

I ricercatori hanno identificato la signature relativa all'espressione del gene 415 in 158 campioni provenienti da pazienti appartenenti a due coorti diverse e hanno catalogato il profilo relativo a 357 biopsie eseguite su cinque coorti indipendenti di pazienti sani. La signature persiste a dispetto dei diversi stadi di progressione della malattia, del trattamento, della presenza di anticorpi nel siero e del punteggio mRSS.

Il team di ricercatori ha elaborato il test SSc Skin Severity Score (4S), che consiste nel calcolare la differenza fra la media della sovraespressione genetica e la media della sottoespressione genetica del set relativo al gene 415 (211 geni sono sovra-espressi e 204 sotto-espressi). I punteggi 4S mostrano una correlazione positiva con i punteggi mRSS nei pazienti sottoposti a qualsiasi tipo di terapia e non vengono falsati da fattori clinici come edema, obesità e differenze soggettiva nella raccolta dei dati mRSS. Sulla base dei punteggi 4S è persino possibile prevedere il punteggio mRSS. Il test 4 4S ha permesso ai ricercatori di identificare i pazienti appartenenti a una coorte della Northwestern University che aveva assunto un trattamento sperimentale e che, a 12 mesi di distanza, stava esibendo una risposta alla terapia. Per contro, non è possibile rilevare alcun tipo di risposta dai punteggi mRSS Prima dei 24 mesi.

"I nostri risultati dimostrano che, nonostante l'eterogeneo panorama clinico dei pazienti affetti da sclerosi sistemica, il test 4S distingue correttamente e consistentemente i campioni provenienti da soggetti sani da quelli provenienti da soggetti malati ed è in grado di identificare la severità della malattia, misurata tramite indice mRSS. Potrebbe addirittura rivelarsi utile in ambito prognostico, per prevedere future evoluzioni della malattia", scrivono i ricercatori.

Il nuovo test potrebbe anche aiutare la formulazione di farmaci specifici, perché i geni che vengono espressi in maniera diversa nei pazienti con sclerosi sistemica forniscono importanti indizi sui meccanismi fisiopatologici legati alla malattia. Uno di questi geni codifica il recettore del fattore di crescita dell'epidermide (EGFR), implicato nella deposizione della matrice extracellulare e nella regolazione della divisione dei fibroblasti e contro cui i pazienti con sclerosi sistemica hanno autoanticorpi specifici.