Meccanismi di azione: tossine botuliniche, agonisti dei recettori adrenergici β3 ed inibitori di PDE5 nella modulazione del ICI-RS 2011
Le neurotossine botuliniche di tipo A (BoNT/A), gli agonisti dei recettori adrenergici β(3), e gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) sono agenti promettenti per diminuire i sintomi del basso tratto urinario, tramite l'attenuazione del sistema sensoriale. Tuttavia, non è chiaro se agiscano direttamente sui nervi afferenti o indirettamente tramite altri tipi cellulari.
METODI:
Femmine di topo con midollo spinale sezionato sono state usate come modello per l'iperattività neurogena della vescica. I metodi in vivo hanno utilizzato la cistometria decerebrate di topo. Gli approcci in vitro hanno incluso la mappatura ottica del transiente di Ca(2+), le registrazioni di singole unità nervose afferenti e le misurazioni di tensione da lamine di vescica e sezioni trasversali della parete della vescica stessa. L'immunoistochimica è stata usata per misurare l'espressione dei recettori adrenergici β(3) sui neuroni del ganglio della radice dorsale (DRG).
RISULTATI:
I nostri unici approcci hanno rivelato gli effetti diretti di BoNT/A nell'inibire il rilascio di neuropeptidi e nelle cadenze delle fibre afferenti in seguito alle iniezioni vescicali. È stato dimostrato che gli agonisti dei recettori adrenergici β(3) inibiscono direttamente l'accensione del nervo afferente in modo indipendente dagli effetti rilassanti sulla muscolatura liscia della vescica. Inoltre, i dati suggeriscono l'espressione di questi recettori sui neuroni DRG che inviano proiezioni alla vescica. È stato discusso il meccanismo d'azione degli inibitori della PDE5 nell'iperattività della vescica.
DISCUSSIONE:
Sono state risolte le questioni sollevate nel corso della sessione plenaria dell'incontro dell'International Consultation on Incontinence-Research Society del 2011, riguardanti i benefici della BoNT/A, dell'agonista del recettore adrenergico β(3) e dei trattamenti inibitori della PDE5 nell'iperattività della vescica.
CONCLUSIONE:
I nostri risultati suggeriscono che gli agenti sopra menzionati, in concentrazioni sufficientemente basse, possono inibire direttamente l'eccitabilità afferente senza diminuire la contrattilità del detrusore. Pertanto, essi hanno un notevole potenziale per il trattamento della componente sensoriale delle disfunzioni del basso tratto urinario.
Storia della pubblicazione:
Titolo: Mechanisms of action of botulinum neurotoxins, β3-adrenergic receptor agonists, and PDE5 inhibitors in modulating detrusor function in overactive bladders: ICI-RS 2011.
Rivista: Neurourol Urodyn. 2012 Mar;31(3):300-8. doi: 10.1002/nau.21246. Epub 2012 Jan 24.
Autori: Kanai A, Zabbarova I, Oefelein M, Radziszewski P, Ikeda Y, Andersson KE.
Affiliazioni: Department of Medicine, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania 15261, USA.
Abstract:
BACKGROUND:
Botulinum neurotoxins type A (BoNT/A), β(3)-adrenergic receptor agonists, and phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors are promising agents that mitigate lower urinary tract symptoms by attenuating the sensory system. However, whether they act directly on afferent nerves or indirectly through the other cell types is unclear.
METHODS:
Spinal cord transected female mice were used as a model for neurogenic bladder overactivity. In vivo methods utilized decerebrate mouse cystometry. In vitro approaches included optical mapping of Ca(2+) transient, single unit afferent nerve recordings and tension measurements from bladder sheets and wall cross-sections. Immunohistochemistry was used to measure the expression of β(3)-adrenergic receptors on dorsal root ganglion (DRG) neurons.
RESULTS:
Our unique approaches revealed the direct effects of BoNT/A in inhibiting neuropeptide release and firing rates in afferents following bladder injections. β(3)-adrenergic receptor agonists are demonstrated to directly inhibit afferent nerve firing independent of the relaxing effects on bladder smooth muscle. Moreover, data suggest the expression of these receptors on DRG neurons that send projections to the bladder. The mechanism of action of PDE5 inhibitors on bladder overactivity is discussed.
DISCUSSION:
The questions raised during the plenary session of the 2011 International Consultation on Incontinence-Research Society meeting regarding the benefits of BoNT/A, β(3)-adrenergic receptor agonist and PDE5 inhibitor treatments of overactive bladder are addressed.
CONCLUSION:
Our findings suggest that the abovementioned agents, in low enough concentrations, can directly inhibit afferent excitability without decreasing detrusor contractility. Accordingly, they have considerable potential for treating the sensory component of lower urinary tract dysfunctions.
