L'acido azelaico ha ridotto il fenotipo simile alla senescenza nei fibroblasti cutanei umani foto-irradiati: possibile implicazione di PPARγ
L'acido azelaico (AzA) è stato utilizzato per il trattamento di malattie infiammatorie della pelle, come l'acne e la rosacea. È stato interessante notare un miglioramento della struttura della pelle dopo il trattamento di lunga durata con AzA.
Non abbiamo rilevato precedentemente che l'attività antinfiammatoria di AzA comporta una specifica attivazione di PPARγ, un recettore nucleare che gioca un ruolo importante nell'infiammazione e anche nei processi di invecchiamento. Poiché la rosacea è stata da sempre considerata una malattia foto-aggravata, abbiamo studiato la capacità di AzA nel contrastare la prematura senescenza cellulare indotta dallo stress (SIPS).
Abbiamo utilizzato un modello SIPS basato su una singola esposizione di fibroblasti dermici umani (HDFs) ai raggi UVA e all'8-metossipsoralene (PUVA), precedentemente segnalati per attivare il fenotipo simile alla senescenza, tra cui l'arresto della crescita a lungo termine, la morfologia appiattita, e una maggiore sintesi delle metalloproteinasi della matrice (MMPs) e delle β-galattosidasi associate alla senescenza (SA-β-gal).
Abbiamo trovato che gli HDFs trattati con PUVA, cresciuti in presenza di AzA, hanno mantenuto la loro morfologia e hanno ridotto il rilascio di MMP-1 e di cellule positive alla β-galattosidasi-SA. Inoltre, AzA ha indotto una riduzione della formazione dei ROS, una sopra-modulazione degli enzimi antiossidanti e una diminuzione dei danni ai lipidi della membrana cellulare negli HDFs trattati con PUVA.
Ulteriori prove a favore dell'effetto anti-senescenza di AzA sono state la repressione di p53 e di p21, l'aumento del pro-collagene di tipo I, e l'annullamento di un'espressione potenziata dei fattori di crescita (quali HGF e SCF).
È interessante notare che i PUVA-SIPS mostrano una diminuita attivazione di PPARγ mentre AzA contrasta questo effetto, suggerendo che l'effetto di AzA coinvolge la modulazione di PPARγ. Tutti insieme questi dati hanno mostrato che AzA interferisce con il fenotipo simile alla senescenza indotto da PUVA e la sua capacità di attivare PPAR-γ fornisce degli spunti interessanti per la comprensione del meccanismo anti-senescenza.
Storia della pubblicazione:
Titolo: Azelaic acid reduced senescence-like phenotype in photo-irradiated human dermal fibroblasts: possible implication of PPARγ
Rivista: Experimental Dermatology. doi: 10.1111/exd.12066
Autori: Stefania Briganti, Enrica Flori, Arianna Mastrofrancesco, Daniela Kovacs, Emanuela Camera, Matteo Ludovici, Giorgia Cardinali, Mauro Picardo
Affiliazioni: Cutaneous Physiopatology Laboratory, San Gallicano Dermatology Institute, Rome, Italy
Abstract:
Azelaic acid (AzA) has been used for the treatment of inflammatory skin diseases, such as acne and rosacea. Interestingly an improvement of skin texture has been observed after long time treatment with AzA. We previously unrevealed that anti-inflammatory activity of AzA involves a specific activation of PPARγ, a nuclear receptor that plays a relevant role in inflammation and even in ageing processes. Since rosacea has been considered as a photo-aggravated disease, we investigated the ability of AzA to counteract stress-induced premature cell senescence (SIPS). We employed a SIPS model based on single exposure of human dermal fibroblasts (HDFs) to UVA and 8-methoxypsoralen (PUVA), previously reported to activate a senescence-like phenotype, including long-term growth arrest, flattened morphology, and increased synthesis of matrix metalloproteinases (MMPs) and senescence-associated-β-galactosidase (SA-β-gal). We found that PUVA-treated HDFs grown in the presence of AzA maintained their morphology, and reduced MMP-1 release and SA-β-galactosidase-positive cells. Moreover, AzA induced a reduction of ROS generation, an up-modulation of antioxidant enzymes and a decrease of cell membrane lipid damages in PUVA-treated HDFs. Further evidence of AzA anti-senescence effect were repression of p53 and p21, increase of type I pro-collagen, and abrogation of the enhanced expression of growth factors, such as HGF and SCF. Interestingly, PUVA-SIPS showed a decreased activation of PPARγ and AzA counteracted this effect, suggesting that AzA effect involves PPARγ modulation. All together these data showed that AzA interferes with PUVA-induced senescence-like phenotype and its ability to activate PPAR-γ provides relevant insights into the anti-senescence mechanism.
