L'inibizione della produzione di acido urico indotto dagli UV, utilizzando l'allopurinolo, previene la soppressione della risposta di ipersensibilità da contatto
L'esposizione alla luce solare ultravioletta (UV) sopprime le risposte immunitarie adattative. Ciò contribuisce alla carcinogenesi cutanea, ma può anche proteggere da alcune malattie autoimmuni.
Tuttavia, non sono stati ancora pienamente compresi i cambiamenti molecolari che si verificano all'interno della pelle esposta ai raggi UV i quali precipitano gli eventi a valle portando alla soppressione immunitaria. Utilizzando una combinazione di modelli murini in vitro e in vivo, abbiamo scoperto che gli UV inducono una produzione cutanea significativa dell'acido urico immunosoppresivo.
La capacità dell'acido urico indotto dai raggi UV di inibire la risposta di ipersensibilità da contatto è stata bloccata con successo dall'Allopurinolo, farmaco per il trattamento della gotta.
La sopra-regolazione dell'mRNA di NLRP3 da parte degli UV è risultata essere dipendente dall'acido urico indotto dagli UV. Questo suggerisce che il bersagli dell'acido urico UV-indotto includono le proteine coinvolte nella formazione e nell'attivazione dell'inflammasoma NLRP3. Tuttavia, a differenza di NLRP3, la proteina adattatrice ASC, che è richiesta per la formazione dell'inflammasoma NLRP3, è significativamente sotto-regolata.
Inoltre, questa sotto-regolazione non dipende dalla produzione di acido urico indotto dai raggi UV, perché il trattamento con l'Allopurinolo non è riuscito a impedire la riduzione di ASC. Quindi, i nostri risultati identificano l'acido urico come un'importante molecola coinvolta nell'infiammazione sterile UV-indotta e nella soppressione immunitaria.
L'acido urico indotto dagli UV può quindi offrire un unico bersaglio terapeutico per la prevenzione e il trattamento del cancro alla pelle.
Storia della pubblicazione:
Titolo: Inhibition of UV-induced uric acid production using Allopurinol prevents suppression of the contact hypersensitivity response
Rivista: Experimental Dermatology. doi: 10.1111/exd.12096
Autori: Sarah Leighton, Lai-Fong Kok, Gary M. Halliday, Scott N. Byrne
Affiliazioni: Discipline of Infectious Diseases and Immunology, Sydney Medical School, University of Sydney, Sydney, NSW, Australia
Discipline of Dermatology, Bosch Institute, Faculty of Medicine, Sydney Medical School, University of Sydney, Sydney, NSW, Australia
Abstract:
Exposure to solar ultraviolet (UV) radiation suppresses adaptive immune responses. This contributes to skin carcinogenesis but may protect from some autoimmune diseases. However, the molecular changes occurring within UV-exposed skin that precipitate the downstream events leading to immune suppression are not fully understood. Using a combination of in vitro and in vivo mouse models, we have discovered that UV induces significant cutaneous production of immune suppressive uric acid. The ability of UV-induced uric acid to inhibit a contact hypersensitivity response was successfully blocked by the gout-treating drug Allopurinol. Up-regulation of NLRP3 mRNA by UV was also found to be dependent on UV-induced uric acid. This suggested that the target of UV-induced uric acid included proteins involved in the formation and activation of the NLRP3-inflammasome. However, in contrast to NLRP3, the adaptor protein ASC, which is required for formation of the NLRP3-inflammasome, was significantly down-regulated. Furthermore, this down-regulation was not dependent on UV-induced uric acid production because Allopurinol treatment failed to prevent the reduction in ASC. Hence, our results identify uric acid as an important molecule involved in sterile UV-induced inflammation and immune suppression. UV-induced uric acid may therefore offer a unique therapeutic target for preventing and treating skin cancer.
