La kellina e la visnagina modulano diversamente la via di segnalazione AHR e inibiscono l'attività di CYP1A nelle cellule epatiche umane
La kellina e la visnagina sono due furanocromoni che si trovano spesso nelle formulazioni etnomedicali in Asia e in Medio Oriente. Entrambi questi composti possiedono proprietà antinfiammatorie e analgesiche, pertanto la medicina moderna li utilizza per il trattamento della vitiligine, dell'asma bronchiale e delle coliche renali, sia nella loro forma primitiva che come derivati strutturalmente simili.
Nonostante il loro uso frequente, non sono ancora del tutto note le loro potenziali proprietà tossiche: molti composti naturali modulano l'espressione e l'attività del citocromo P450 1A1 (CYP1A1) che è ben noto per attivare i pro-carcinogeni.
L'espressione di questo enzima è controllata dal recettore aril-idrocarburo (AHR), un fattore di trascrizione attivato dal ligando e un regolatore del metabolismo dei farmaci. In questo articolo, abbiamo studiato l'influenza di entrambi i furanocromoni sulla via di segnalazione AHR nelle cellule di epatocarcinoma umano (HepG2) e negli epatociti primari umani. Entrambi i composti trans-attivano l'attività del gene reporter che guida l'elemento di risposta agli xenobiotici (XRE) in modo dipendente dalla dose e, inoltre, induce la trascrizione di CYP1A1 nelle cellule HepG2 e negli epatociti primari: quest'ultimo è abolito in presenza di uno specifico antagonista di AHR.
Il saggio per misurare l'attività enzimatica di CYP1A eseguito sulle cellule HepG2 e sugli epatociti primari ha rivelato un'inibizione dell'attività enzimatica da parte di entrambi i furanocromoni, risultato che potrebbe diventare importante per il metabolismo degli xenobiotici e per i farmaci co-somministrati.
L'induzione osservata di altri membri della batteria genica di AHR — i cui prodotti sono coinvolti nella regolazione della crescita cellulare, nella differenziazione e nella migrazione — indica che serve urgentemente un'ulteriore caratterizzazione tossicologica della visnagina e della kelllina in modo da ridurre al minimo le possibili interazioni tra i farmaci e altri effetti collaterali tossici che possono verificarsi durante la terapia.
Storia della pubblicazione:
Titolo: Khellin and Visnagin Differentially Modulate AHR Signaling and Downstream CYP1A Activity in Human Liver Cells.
Rivista: PLoS One. 2013 Sep 19;8(9):e74917. doi: 10.1371/journal.pone.0074917.
Autori: Vrzal R, Frauenstein K, Proksch P, Abel J, Dvorak Z, Haarmann-Stemmann T.
Affiliazioni:Department of Cell Biology and Genetics, Faculty of Science, Palacky University, Olomouc, Czech Republic.
Abstract:
Khellin and visnagin are two furanochromones that can be frequently found in ethnomedical formulations in Asia and the Middle East. Both compounds possess anti-inflammatory and analgesic properties, therefore modern medicine uses these compounds or structurally related derivatives for treatment of vitiligo, bronchial asthma and renal colics. Despite their frequent usage, the potential toxic properties of visnagin and khellin are not well characterized up-to-now. Many natural compounds modulate the expression and activity of cytochrome P450 1A1 (CYP1A1), which is well-known to bioactivate pro-carcinogens. The expression of this enzyme is controlled by the aryl hydrocarbon receptor (AHR), a ligand-activated transcription factor and regulator of drug metabolism. Here, we investigated the influence of both furanochromones on AHR signaling in human HepG2 hepatocarcinoma cells and primary human hepatocytes. Both compounds transactivated xenobiotic response element (XRE)-driven reporter gene activity in a dose-dependent manner and induced CYP1A1 transcription in HepG2 cells and primary hepatocytes. The latter was abolished in presence of a specific AHR antagonist. CYP1A enzyme activity assays done in HepG2 cells and primary hepatocytes revealed an inhibition of enzyme activity by both furanochromones, which may become relevant regarding the metabolism of xenobiotics and co-administered therapeutic drugs. The observed induction of several other members of the AHR gene battery, whose gene products are involved in regulation of cell growth, differentiation and migration, indicates that a further toxicological characterization of visnagin and khelllin is urgently required in order to minimize potential drug-drug interactions and other toxic side-effects that may occur during therapeutic usage of these furanochromones.
