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Enzimi della NADPH ossidasi nella fibrosi della pelle: bersagli molecolari e agenti terapeutici

skin-fibrosisLa fibrosi si caratterizza per l'eccessiva deposizione di componenti della matrice extracellulare e, in alcuni casi, può portare alla disfunzione d'organo. In dermatologia, la fibrosi è l'aspetto principale di molte malattie della pelle come la sclerosi sistemica, la malattia del trapianto verso l'ospite, le cicatrici ipertrofiche, i cheloidi, la fibrosi nefrogenica sistemica, la porfiria cutanea tarda, la dermopatia restrittiva ed altre condizioni.
I disturbi fibrotici della pelle possono essere molto debilitanti e compromettere la qualità di vita. A tutt'oggi sono disponibili alcuni farmaci anti-fibrotici approvati dall'FDA, ma la ricerca in questo settore rimane di fondamentale importanza.
Indagini recenti hanno cercato di chiarire la patogenesi della fibrosi cutanea ed hanno individuato la causa nelle specie reattive dell'ossigeno endogene prodotte dal complesso enzimatico multicomponente della nicotinamide adenin dinucleotide fosfato (NADPH) ossidasi (Nox). In questo articolo prendiamo in considerazione gli enzimi Nox e discutiamo il loro ruolo nel meccanismo fisiopatologico della fibrosi della pelle: in particolare viene presentata una panoramica della famiglia enzimatica dei Nox e viene discusso il loro ruolo nella patogenesi della fibrosi cutanea; vengono anche rivisti i meccanismi con i quali gli enzimi Nox influenzano gli specifici disturbi fibrotici della pelle.
Infine, abbiamo descritto gli approcci terapeutici per migliorare la fibrosi cutanea bersagliando direttamente gli enzimi Nox con le statine, modulatori della subunità p47phox, o con il GKT137831, un inibitore competitivo degli enzimi Nox; ma questi enzimi possono essere bersagliati anche indirettamente attraverso l'eliminazione dei ROS con gli antiossidanti.
Ad ogni modo crediamo che servano ulteriori studi sui modulatori dei Nox, anche perché potrebbero migliorare la gestione dermatologica della fibrosi cutanea.

Storia della pubblicazione:

Titolo: NADPH oxidase enzymes in skin fibrosis: molecular targets and therapeutic agents

Rivista: Archives of Dermatological Research. October 2013

Autori: Olubukola Babalola, Andrew Mamalis, Hadar Lev-Tov, Jared Jagdeo

Affiliazioni:

Abstract:
Fibrosis is characterized by the excessive deposition of extracellular matrix components eventually resulting in organ dysfunction and failure. In dermatology, fibrosis is the hallmark component of many skin diseases, including systemic sclerosis, graft-versus-host disease, hypertrophic scars, keloids, nephrogenic systemic fibrosis, porphyria cutanea tarda, restrictive dermopathy and other conditions. Fibrotic skin disorders may be debilitating and impair quality of life. There are few FDA-approved anti-fibrotic drugs; thus, research in this area is crucial in addressing this deficiency. Recent investigations elucidating the pathogenesis of skin fibrosis have implicated endogenous reactive oxygen species produced by the multicomponent nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase (Nox) enzyme complex. In this review, we discuss Nox enzymes and their role in skin fibrosis. An overview of the Nox enzyme family is presented and their role in the pathogenesis of skin fibrosis is discussed. The mechanisms by which Nox enzymes influence specific fibrotic skin disorders are also reviewed. Finally, we describe the therapeutic approaches to ameliorate skin fibrosis by directly targeting Nox enzymes with the use of statins, p47phox subunit modulators, or GKT137831, a competitive inhibitor of Nox enzymes. Nox enzymes can also be targeted indirectly via scavenging ROS with antioxidants. We believe that Nox modulators are worthy of further investigation and have the potential to transform the management of skin fibrosis by dermatologists.