Identificazione di un nuovo complesso mutazionale di BRAF associato ad una maggiore risposta clinica al vemurafenib in un paziente con melanoma metastatico
Negli ultimi anni abbiamo assistito ad un crescente interesse per le mutazioni V600 di BRAF nei melanomi e per la loro sensibilità associata al vemurafenib, un inibitore di BRAF. Tuttavia in letteratura non si trovano informazioni riguardo la risposta delle mutazioni rare e/o atipiche di BRAF al vemurafenib.
Osservazioni:
Abbiamo descritto l'identificazione di un nuovo complesso mutazionale BRAF associato ad una maggiore risposta clinica al vemurafenib in un paziente con melanoma metastatico. Utilizzando un metodo di pirosequenziamento, abbiamo scoperto che il tumore era positivo per la variante mutata c.1799_1803delinsAT; p.V600-K601>D di BRAF. Abbiamo identificato questa mutazione atipica di BRAF con 2 diversi metodi di sequenziamento, sia nella lesione primaria che in una metastasi. Il paziente è stato subito trattato con vemurafenib in monoterapia ed ha raggiunto una risposta positiva prolungata (5.5 mesi).
Conclusioni:
Abbiamo analizzato le conseguenze della mutazione V600-K601>D di BRAF per quanto riguarda gli aminoacidi. Abbiamo fatto riferimento ai database e ai dati pubblicati per esaminare le proprietà chimiche delle mutazioni V600 di BRAF e di altri complessi mutazionali in modo da trovare le caratteristiche comuni tra le mutazioni attivanti di BRAF. Inoltre, abbiamo evidenziato che sia il sito della mutazione che gli aminoacidi coinvolti sono importanti per predire la risposta al vemurafenib. La nostra conclusione è che il complesso mutazionale di BRAF vicino al codone 600 potrebbe essere sensibile anche agli inibitori di BRAF.
Storia della pubblicazione:
Titolo: Identification of a Novel Complex BRAF Mutation Associated With Major Clinical Response to Vemurafenib in a Patient With Metastatic Melanoma
Rivista: JAMA Dermatol. 2013;149(12):1403-1406. doi:10.1001/jamadermatol.2013.8198
Autori: Benoit Busser, PharmD, PhD1; Marie Therese Leccia, MD, PhD1; Guillaume Gras-Combe, MD2; Ivan Bricault, MD, PhD3; Isabelle Templier, MD4; Antoine Claeys, MD4; Marie Jeanne Richard, PharmD, PhD5; Florence de Fraipont, PharmD, PhD5; Julie Charles, MD, PhD1
Affiliazioni:Institut Albert Bonniot INSERM/UJF U, Grenoble, France Department of Neurosurgery, CHRU Grenoble University Hospital, Grenoble, France Department of Medical Imaging, CHRU Grenoble University Hospital, Grenoble, France Department of Dermatology, CHRU Grenoble University Hospital, Grenoble, France Department of Cancer Clinical Chemistry, CHRU Grenoble University Hospital, Grenoble, France
Abstract:
Importance There is an increasing interest in BRAF V600 mutations in melanomas and their associated sensitivity to vemurafenib, a BRAF inhibitor. However, physicians cannot find information in the literature about vemurafenib response for rare and/or atypical BRAF mutations. Observations We describe the identification of a novel complex BRAF mutation associated with major clinical response to vemurafenib in a patient with metastatic melanoma. Using a pyrosequencing method, we determined that the tumor positive for mutated BRAF, uncovering a novel c.1799_1803delinsAT; p.V600-K601>D variant. We uncovered this atypical BRAF mutation with 2 different sequencing methods, both in the primary lesion and in 1 metastasis. The patient was immediately treated with vemurafenib as monotherapy and achieved a prolonged (5.5-month) positive response. Conclusions and Relevance We analyzed the consequences of the BRAF V600-K601>D mutation in terms of amino acids. We referred to the published data and databases to screen chemical properties of well-known BRAF V600 mutations and other complex BRAF mutations to find common features of activated BRAF mutations. Importantly, we highlighted that both the site of the mutation and the involved amino acids are important to predict vemurafenib response. Our conclusion is that complex BRAF mutation surrounding codon 600 could also be sensitive to BRAF inhibitors.
