Strategie per invertire la disfunzione delle cellule T indotta dal melanoma
I pazienti con il melanoma in stadio avanzato possono sviluppare delle spontanee risposte cellulari e umorali verso gli antigeni tumorali. Diventa quindi importante comprendere il fallimento delle risposte delle cellule T (sia spontanee che indotte dal vaccino) verso gli antigeni tumore-specifici, in modo da promuovere la clearance immunologica dei melanomi.
Sono stati chiariti molti meccanismi alla base dell'evasione immunitaria del melanoma, i quali sono in grado di portare al fallimento delle risposte immunitarie spontanee o indotte dal vaccino e impedire così la regressione del tumore nell'uomo.
Inoltre, un certo numero di fattori negativi, nel microambiente tumorale, smorzano le risposte immunitarie antitumorali e tra questi troviamo: le citochine (come il fattore di crescita trasformante-β o l'interleuchina-10), le cellule soppressive (cellule T soppressive e cellule dendritiche mielosoppressive), una presentazione difettosa dell'antigene da parte delle cellule tumorali (perdita di espressione dell'antigene leucocitario umano o dell'antigene delle cellule T, difetti nel meccanismo di processazione dell'antigene), gli enzimi del catabolismo degli aminoacidi (come l'enzima indoleamina-2-3 diossigenasi, arginasi), e le vie immunitarie inibitorie (come l'antigene citotossico 4 dei linfociti T/ cluster di differenziazione 28; proteina della morte programmata 1/ligando 1 della proteina di morte programmata 1).
Questa informazione è stata utilizzata per sviluppare una serie di terapie che potessero indirizzare in modo specifico tali regolatori negativi delle risposte immunitarie anti-melanoma, migliorare le risposte immunitarie verso gli antigeni tumorali e, quindi, permettere di avere maggiori probabilità di benefici clinici nei pazienti con melanoma in forma avanzata.
Storia della pubblicazione:
Titolo: Strategies to reverse melanoma-induced T-cell dysfunction
Rivista: Clinics in Dermatology. Volume 31, Issue 3 , Pages 251-256, May 2013
Autori: Julien Fourcade, Hassane M. Zarour
Affiliazioni:Department of Medicine, Division of Hematology/Oncology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA , USA Department of Immunology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA , USA
Abstract:
Patients with advanced melanoma can develop spontaneous cellular and humoral responses to tumor antigens. Understanding the failure of spontaneous or vaccine-induced tumor antigen-specific T-cell responses to promote the immunologic clearance of melanomas is critical. Multiple mechanisms of melanoma-induced immune escape, which are likely to cause the failure of the spontaneous or vaccine-induced immune responses to promote tumor regression in humans, have been elucidated. In addition, a number of negative factors in the tumor microenvironment dampen antitumor immune responses, including cytokines (like transforming growth factor-β or interleukin-10), suppressive cells (regulatory T cells and myelosuppressive dendritic cells), defective antigen presentation by tumor cells (human leukocyte antigen or T antigen expression loss, antigen processing machinery defects), amino acid catabolizing enzymes (indoleamine-2-3 dioxygenase, arginase), and immune inhibitory pathways (like cytotoxic T-lymphocyte antigen 4/cluster of differentiation 28, programmed death 1/programmed death 1 ligand 1). This information has been used to develop a number of therapies to specifically target these negative regulators of antimelanoma immune responses to enhance tumor antigen-specific immune responses and to increase the likelihood of clinical benefits in patients with advanced melanoma.
