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Riconoscere e trattare le complicanze cutanee della terapia con TKI

Sintesi dello studio condotto da Zuo R. C., Apolo A. B. e Di Giovanna J. J. sul tema degli eventi cutanei avversi associati alla terapia con l'inibitore della tirosin-chinasi Cabozantinib.

 Con l'avvento degli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) per la chemioterapia mirata di neoplasie maligne come quelle che interessano tiroide, pancreas, stomaco, vescica e del carcinoma a cellule renali, è diventata una necessità per i dermatologi il saper riconoscere e trattare gli effetti derivanti dalla tossicità cutanea dei TKI. A questo proposito, Zuo e colleghi hanno redatto uno studio che analizza l'incidenza e lo spettro clinico degli effetti avversi osservati in pazienti affetti da carcinoma uroteliale progressivo metastatico in terapia con cabozantinib (Cometriq®).

Il cabozantinib è un inibitore multichinasi che inibisce l'espressione di diverse proteine target, fra cui: tirosin-chinasi c-MET (recettore del fattore di crescita degli epatociti) e tirosin-chinasi RET; recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) 2 e c-KIT (recettore per il fattore di crescita cellulare chiamato stem cell factor).

I 41 pazienti adulti (fascia di età: 41-82 anni) coinvolti in questa sperimentazione clinica di fase 2 hanno assunto cabozantinib per via orale nella dose di 60 mg/giorno (somministrato in cicli di 28 giorni) per un massimo di 20 mesi. La maggior parte di questi pazienti (73%) ha esibito almeno un evento avverso cutaneo legato alla chemioterapia mirata con TKI.

Fra gli eventi avversi osservati:

• Sindrome mano-piede (HFSR) (n=22, 54%)
• Alterazioni della pigmentazione di pelle e capelli (canizie) (n=18, 44%)
• Xerosi (n=8, 20%)
• Ulcerazione dello scroto, eritema e/o edema (n=6, 15%)
• Emorragie subungueali (n=5, 12%)

Queste reazioni cutanee si sono verificate tipicamente nelle prime 5 settimane di monoterapia con cabozantinib, fatta eccezione per le alterazioni della pigmentazione. che hanno esibito un tempo di insorgenza medio di 11,4 settimane. Gli autori sottolineano anche come il 44% dei pazienti abbia esibito due o più eventi avversi a carico della cute. Circa la metà di questi pazienti (57%) ha manifestato reazioni entro il primo mese di trattamento, mentre l'80% ha sperimentato reazioni avverse entro i primi 2 mesi.

I casi di sindrome mano-piede sono stati i più frequenti e i più severi effetti tossici cutanei dose-limitanti. Lo studio ha inoltre riportato un'incidenza di eventi avversi del 54%, una percentuale di incidenza leggermente superiore rispetto all'incidenza del 40% riportata in altri studi.

L'esordio della sindrome mano-piede si è verificato in un tempo medio di 4 settimane, con la comparsa delle caratteristiche lesioni ipercheratosiche simili a calli, eritema e comparsa di bolle a localizzazione acrale nelle zone sottoposte a pressione (palmo della mano, pianta del piede) ma senza interessamento della zona dorsale.

I pazienti coinvolti nello studio hanno usato, come misure di profilassi, creme emollienti (ammonio lattato 12%) e mezzi per ridurre la pressione/frizione nelle zone a rischio (ad esempio, solette di gel semi-rigide). Una volta che si sono manifestati i sintomi della sindrome mano-piede, i pazienti hanno applicato una crema a base di urea (urea 40%) e potenti corticosteroidi topici.

Otto pazienti (36%) hanno sperimentato un notevole miglioramento in seguito alla riduzione della dose di TKI, mentre quattro (18%) sono stati costretti a sospendere la terapia.

Per i sei pazienti interessati da eritema dello scroto, i sintomi sono stati contrastati tramite temporanea sospensione del trattamento (7-15 giorni), riduzione della frizione nelle aree interessate e uso di pomate barriera, come quelle a base di ossido di zinco. Nessuna della donne coinvolte nello studio ha sviluppato sintomatologie cutanee a carico dell'area genitale.

I casi di alterazioni della pigmentazione di pelle e capelli (skin, n=17; hair, n=6) e di emorragie subungueali non hanno richiesto la sospensione del trattamento e uno dei pazienti colpiti da canizie ha riscontrato significativi miglioramenti a seguito di una riduzione nel dosaggio.

Questo informativo studio trasversale condotto da Zuo e colleghi offre un'interessante panoramica delle possibili reazioni cutanee indotte dall'impiego dell'inibitore delle chinasi cabozantinib nella chemioterapia mirata.

Le reazioni più severe, ossia i casi di sindrome mano-piede, sono state probabilmente causate dall'inibizione del VEGF e dovrebbero essere differenziate dall'eritema a localizzazione acrale indotto dalla chemioterapia, che è invece causato da sostanze citotossiche come la citarabina e causa eritema dolorante associato a gonfiore che si estende anche alla zona dorsale. La sindrome mano-piede associata alla terapia con TKI, al contrario, ha una localizzazione limitata alle aree sottoposte a pressione, con la comparsa di lesioni doloranti simili a calli. Poiché il cabozantinib è un inibitore multichinasi, alcuni dei suoi effetti cutanei sono probabilmente dovuti all'inibizione di altri target cellulari (ad esempio, le alterazioni della pigmentazione sono associate all'inibizione del c-KIT).

Simili reazioni sono state associate, con percentuali di incidenza simili, anche all'uso di altri TKI come sunitinib (Sutent®) e sorafenib (Nexavar®) e potrebbero essere indicatori di una miglior risposta clinica alla terapia rispetto ai pazienti che non hanno sviluppato reazioni di questo tipo. Tuttavia, si tratta di un'ipotesi che deve ancora trovare conferma in studi più ampi.

Come notano Zuo e colleghi, tutti i pazienti in terapia con TKI dovrebbero evitare quanto più possibile i traumi meccanici e la frizione a carico dei palmi delle mani e alle piante dei piedi (indossando calze spesse e utilizzando solette di gel semi-rigide, evitando ogni attività fisica che possa risultare in una pressione intensa in queste aree) e applicare creme emollienti. Casi da leggeri a medi di sindrome mano-piede sembrano rispondere bene al trattamento con umettanti, come le creme all'urea, e ai corticosteroidi topici, ma con il peggioramento dei sintomi si rende spesso necessaria una riduzione del dosaggio e talvolta la definitiva sospensione del trattamento.