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Successo della terapia immunologica combinata contro il melanoma

I risultati di un nuovo studio di fase III indicano che due immunoterapie sono significativamente meglio di una, nel rallentare la progressione del melanoma avanzato.

I risultati rappresentano probabilmente un altro cambiamento epocale nella terapia del melanoma, visto che fino ad oggi l'immunoterapia a singolo agente con ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb) è stato il gold standard nel trattamento di prima linea del melanoma avanzato.

Lo studio dimostra che la terapia di prima linea con nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb), sia in combinazione con ipilimumab che da solo, è in grado di ottenere una sopravvivenza libera da progressione molto più lunga, rispetto al solo ipilimumab. 

I pazienti sono rimasti liberi da malattia per il doppio del tempo con il solo nivolumab rispetto al solo ipilimumab, e la terapia combinata ha ulteriormente raddoppiato i tempi. Tuttavia "i due farmaci sono molto più tossici in combinazione che come agenti singoli e la terapia combinata comporta costi molto elevati", hanno notato i ricercatori. La terapia combinata con ipilimumab e nivolumab costa circa 300.000 dollari statunitensi.

"Il nodo della questione è capire quali pazienti rappresentano i candidati ottimali per la potente terapia combianta", ha dichiarato il principale autore dello studio, il Dr. Jedd Wolchok del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. 

"È necessario definire con precisione quali pazienti potrebbero beneficiare della terapia combinata e del nivolumab come agente singolo perché non possiamo permetterci di trattare ogni paziente con la terapia combinata", ha commentato la Dr.ssa Frances Collichio della University of North Carolina, medico non coinvolto nello studio. "Tuttavia, i dati raccolti dallo studio sono un ottimo punto di partenza", ha continuato il Dr. Collichio: "adesso abbiamo una cura anche per lo stadio IV della malattia".

I ricercatori che si sono occupati del trial denominato CheckMate 067 hanno raccolto 945 pazienti con melanoma al III o IV stadio con sintomatologia assente o di media entità e fino a quel momento non trattati, e li hanno assegnati randomicamente alla terapia con ipilimumab, nivolumab o alla terapia combinata con i due farmaci.

Dopo un periodo di follow-up di almeno nove mesi, la sopravvivenza media libera da progressione era di 2,9 mesi per il solo ipilimumab, 6,9 mesi per il solo nivolumab e 11,5 mesi per la terapia combinata. Le tempistiche per i pazienti in terapia con solo nivolumab sono state dunque raddoppiate, e quadruplicate in caso di terapia combinata.

L'uso della combinazione ha determinato una riduzione del rischio del 58% per progressione o morte rispetto a ipilimumab da solo (hazard ratio [HR], 0,42; P <.001). L'utilizzo di nivolumab monoterapia ha ridotto questi rischi del 43% rispetto al solo ipilimumab (HR, 0.57; P <.001). Nonostante lo studio non fosse stato progettato per la comparazione, il dottor Wolchok ha riferito che la terapia combinata ha ridotto il rischio di progressione del 26% rispetto al solo nivolumab (HR, 0,74).

Nello studio, che è stato contemporaneamente pubblicato online sul New England Journal of Medicine, la terapia combinata ha anche mostrato tassi superiori in termini di risposte complete e parziali. "I dati sulla sopravvivenza complessiva sono di imminente pubblicazione", ha detto il dottor Wolchok.

 Il Dr. Steven O'Day, del Los Angeles Skin Cancer Institute, ha dichiarato che "Quel che colpisce è la differenza, in termini di tempistiche di sopravvivenza libera da progressione, di quasi 5 mesi tra la monoterapia con nivolumab e la terapia combinata. Un dato storicamente correlato al tasso di sopravvivenza". Il Dr. O'Day ha sottolineato come il dato chiave sarà la sopravvivenza a 2 o 3 anni: "Se il beneficio in termini di sopravvivenza rispetto alla terapia combinata si mantiene tale rispetto alla monoterapia, allora sarà evidente che cosa dobbiamo fare". A breve termine, i dati relativi alla terapia combinata sono "incredibilmente incoraggianti", ha aggiunto. 

Questo significa allora che tutti i pazienti adatti, con malattia in stadio avanzato, dovrebbero essere sottoposti a trattamento con la combinazione dei due inibitori di checkpoint? Un particolare biomarcatore sembra suggerire di no.

Nello studio, i pazienti in terapia combinata che avevano livelli più alti di (> 5%) del ligando PD-1, non hanno ottenuto risultati statisticamente migliori, in termini di progressione della malattia. Cioè, i pazienti con tumori PD-L1-positivi trattati sia con la terapia combinata che con il solo nivolumab hanno avuto la stessa sopravvivenza libera da progressione mediana di 14 mesi.

Da notare come nei pazienti con livelli più bassi (<5%) del ligando PD-1, la sopravvivenza mediana libera da progressione sia stata più a lunga con la terapia combinata che con il solo nivolumab (11,2 rispetto a 5,3 mesi).

In breve, la terapia combinata è stata più efficace nel ritardare la progressione della malattia, ma il vantaggio si è verificato per lo più nei pazienti con tumori PD-L1-negativi. I pazienti con tumori PD-L1-positivi sembrano avere minori probabilità di beneficiare dell'immunoterapia combinata, una dato che è in contrasto con i risultati di altri studi.

L'utilizzo di un biomarcatore, il ligando PD-1, è uno sforzo volto a "cercare di introdurre un parametro preciso nell'immunoterapia", ha detto il Dr. Wolchok, "che potrebbe anche essere un modo per impostare la discussione con i pazienti su quanto la scelta di una terapia combinata possa essere loro utile". 

Tuttavia, "PDL-1 è un biomarcatore debole che ha un alto tasso di falsi negativi e una serie di altri problemi nell'ambito della ricerca in laboratorio", ha detto il Dr. Michael Atkins, della Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center di Washington. Il Dr Atkins non supporta l'uso del PD-L1, ma è fortemente a favore della terapia combinata per il melanoma avanzato: "Dovrebbe essere il trattamento preferenziale, fatta eccezione per i casi in cui la potenziale tossicità è una preoccupazione rilevante, in quei casi è preferibile la monoterapia con nivolumab". Ha poi continuato affermando che: "In altre parole, ipilimumab non è più lo standard nel trattamento di prima linea del melanoma avanzato".

"Il trial recentemente pubblicato è la prova di questo cambiamento", ha proseguito il Dr. Atkins, " così come i recenti risultati di KEYNOTE-006, uno studio comparativo che ha mostrato come il pembrolizumab (Keytruda, Merck) prolunghi significativamente la sopravvivenza libera da progressione nel melanoma avanzato e come la sua tossicità sia assai minore rispetto al ipilimumab".

 Il Dr. Wolchok ha segnalato che gli eventi avversi correlati al trattamento erano molto più comuni nei pazienti trattati con la terapia combinata. In particolare, gli eventi avversi di grado 3 e 4 si sono verificati nel 55% del gruppo terapia combinata, rispetto al solo 16% del gruppo nivolumab e al 27,3% del gruppo ipilimumab. "Non c'è un evento avverso specifico che si verifica con la combinazione", ha fatto notare il Dr. Wolchok.

Tuttavia, il 9,3% del gruppo in terapia combinata ha avuto diarrea di grado 3/4, mentre il 7,7% ha avuto colite di grado comparabile. Questi sono stati gli eventi avversi gravi più comuni con la terapia combinata. "Questi e altri eventi avversi gravi possono essere risolti in tempi relativamente rapidi", ha detto il dottor O'Day, un ricercatore che si è occupato del ipilimumab. Nel gruppo trattato con la terapia combinata il 36% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.

Lo studio è stato finanziato da Bristol-Myers Squibb. Sia il Dr Wolchok che il Dr O'Day hanno legami commerciali con Bristol-Myers Squibb.