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Tossicità cutanea e farmaci per il trattamento del melanoma

Uno studio pubblicato online su JAMA Dermatology cataloga le possibili reazioni dovute alla tossicità cutanea degli inibitori di BRAF e MEK, usati per il trattamento del melanoma metastatico

Le reazioni cutanee ai farmaci usati per il trattamento del melanoma vengono spesso raggruppate sotto la denominazione generica di 'eruzione cutanea', stando a quando sostiene un gruppo di ricercatori, ma una differenziazione più accurata dei diversi tipi di reazione potrebbe migliorare il loro trattamento.

Secondo il Dr. Pablo Fernandez-Peñas, professore di dermatologia presso l'università di Sydney e direttore del dipartimento di Dermatologia del Westmead Hospital di Sydney "I fenomeni correlati alla tossicità cutanea sono ancora oggi troppo poco conosciuti e compresi". "La maggior parte degli studi circa i farmaci per il trattamento del melanoma non coinvolge un dermatologo e qualsiasi manifestazione cutanea viene classificata come un'eruzione" ha spiegato il Dr. Fernandez-Peñas, "ma a meno di non cominciare a fare delle vere e proprie diagnosi dermatologiche, non saremo mai in grado di gestire le diverse condizioni che vengono ora raggruppate sotto il nome di 'eruzione' o 'reazione' cutanea e i trattamenti continueranno ad essere inadeguati".

"Nella maggior parte dei casi, gli oncologi gestiscono queste 'reazioni cutanee' raccomandando l'uso di protezioni solari, idrocortisone e lozioni idratanti" ha proseguito il Dr. Fernandez-Peñas, "perché questo è il protocollo standard di trattamento per ogni tipo di sintomatologia dermatologica che si verifica durante uno studio sperimentale". Tuttavia, descrizioni più dettagliate di questi esempi di tossicità cutanea potrebbero permettere una maggiore comprensione dei meccanismi sottesi al loro manifestarsi.

"Un esempio classico è la differenziazione fra la sindrome di Stevens-Johnson — necrolisi epidermica tossica e l'eritema multiforme sulla sola base della presentazione clinica", ha proseguito il Dr. Fernandez-Peñas. "In dermatologia, siamo in grado di differenziare fra molteplici condizioni che richiedono approcci terapeutici molto diversi fra loro e nella maggior parte dei casi questo ci permette di trattarle con metodi efficaci. Se le reazioni alla tossicità cutanea di certi farmaci venissero identificate e trattate in maniera appropriata, gli oncologi non avrebbero bisogno di ridurre i dosaggi o di sospendere il trattamento, il che avrebbe un impatto cruciale sulla sopravvivenza dei pazienti".

Nello studio, il Dr. Fernandez-Peñas e colleghi hanno valutato gli effetti della tossicità cutanea in pazienti con melanoma inoperabile di stadio IIIC e IV, fra il settembre 2009 e il novembre 2013. Hanno confrontato la monoterapia con inibitori di BRAF — vemurafenib (Zelboraf) o Dabrafenib (Tafinlar) — rispetto alla combinazione CombiDT di Dabrafenib più l'inibitore di MEK trametinib (Mekinist). Dei 185 pazienti, 119 hanno ricevuto Dabrafenib, 36 hanno ricevuto vemurafenib, e 30 hanno ricevuto la terapia combinata.

Tossicità cutanea relativa alla monoterapia con inibitore di BRAF

Con la monoterapia a base di inibitore di BRAF già dopo sette giorni di trattamento sono comparse lesioni verrucose da cheratosi, che sono rimaste per tutto il periodo di trattamento. Con la malattia di Grover, i pazienti hanno sviluppato papule ipercheratosiche sul tronco, con gradi variabili di prurito e infiammazione. Il carcinoma cutaneo spinocellulare (SCC) è senza dubbio il più preoccupante effetto tossico cutaneo relativo alla monoterapia con inibitori di BRAF.

Tossicità cutanea relativa alla terapia combinata

Il profilo di effetti avversi emerso a seguito della terapia combinata è stato diverso da quello emerso con Dabrafenib e i pazienti trattati con la terapia combinata hanno esibito un minor numero di eventi avversi. Nessuno dei pazienti trattati con la terapia combinata ha esibito cheratosi verrucosa, malattia di Grover o SCC (P < .001 per tutti).

La comparsa di follicolite è stata più comune con la terapia combinata che con la monoterapia a base di Dabrafenib (40,0% vs 6,7%; P <.001). Il tasso di ipercheratosi plantare e di reazioni acneiche è stato lo stesso con la terapia combinata e con la monoterapia a base di Dabrafenib (16,7% vs 16,7%). Un paziente (3,3%) nel gruppo assegnato alla terapia combinata ha sviluppato eritema facciale e del tronco a seguito di esposizione solare minima. Tre pazienti (10.0%) nel gruppo di combinazione hanno sviluppato eruzioni maculopapulari localizzate o estese a tutto il corpo o reazioni all'uso concomitante di penicillina, metotrexato, e anticonvulsivanti.

Inoltre, sette pazienti nel gruppo terapia combinata erano stati precedentemente trattati con Dabrafenib, e uno era stato trattato con vemurafenib. Dopo il passaggio alla terapia combinata, due di questi pazienti hanno mostrato una riduzione nella frequenza di SCC, cheratosi verrucosa, malattie Grover e ipercheratosi plantare, mentre sei pazienti hanno esibito una completa risoluzione delle problematiche preesistenti.

il Dr. Fernandez-Peñas ha dichiarato di poter offrire solo delle ipotesi circa il minor numero di eventi di tossicità cutanea con la terapia combinata rispetto alla monoterapia con inibitore di BRAF: "Sappiamo che gli inibitori MEK bloccano il pathway metabolico RAS-RAF-MEK-ERK un passo più avanti della RAF e sappiamo che gli inibitori di BRAF mutante stimolano il BRAF wild-type. I cheratinociti di solito non esibiscono BRAF mutante e il pathway metabolico è stimolato nei pazienti che assumono inibitori di BRAF, creando lesioni come la cheratosi verrucosa, il carcinoma cutaneo spinocellulare, l'ipercheratosi palmo-plantare e probabilmente la malattia di Grover. Quando il pathway metabolico è bloccato dall'aggiunta di inibitori MEK, queste proliferazioni anormali si arrestano di conseguenza" ha spiegato.

"Il nostro gruppo ha dimostrato che la terapia per MEK ad agente singolo produce reazioni acneiche frequenti e follicolite. Questo effetto collaterale si verifica anche con la CombiDT, ma non è così frequente né così grave. Al momento non abbiamo ancora una spiegazione plausibile per questo fenomeno", ha aggiunto.

Il monitoraggio è cruciale

Poiché la combinazione di inibitori di BRAF e MEK ha dimostrato visibili vantaggi in termini di sopravvivenza rispetto alla monoterapia con inibitore di BRAF, la monoterapia non è più utilizzata così frequentemente come in passato. Tuttavia, per i pazienti trattati con l'inibitore di BRAF in monoterapia è necessario un attento e assiduo monitoraggio cutaneo, per via dello sviluppo frequente di SCC", ha spiegato il Dr. Fernandez-Peñas.

"Questi pazienti possono sviluppare molte altre tossicità cutanee e probabilmente dovrebbero essere seguiti da un dermatologo", ha continuato. Ha inoltre consigliato, per i pazienti in terapia con vemurafenib, l'uso assiduo della protezione solare sia all'aperto che al chiuso.

Inoltre, i pazienti trattati con la terapia combinata "devono essere consapevoli che reazioni acneiche e follicolite sono eventi avversi comuni e in conseguenza di ciò dovrebbero essere implementate misure simili a quelle utilizzate nei pazienti trattati con inibitori di EGFR. Eczema ed esantemi maculo-papulari possono comparire nel 10-20% dei pazienti, ma si tratta di solito di reazioni lievi che possono essere gestite con creme idratanti e corticosteroidi topici ", ha fatto notare il Dr. Fernandez-Peñas. "Per l'ipercheratosi plantare è necessario ricorrere a calzature della giusta misura, evitare ogni tipo di frizione e usare assiduamente lozioni idratanti con almeno il 10% di urea".

Il Dr Fernandez-Peñas ha riferito di aver fatto parte, in passato, del comitato consultivo di Roche.