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Reazioni cutanee alla terapia con pembrolizumab e tassi di sopravvivenza

Secondo una revisione retrospettiva pubblicata il 29 luglio su JAMA Dermatology, le reazioni cutanee possono interessare fino al 42% dei pazienti trattati con pembrolizumab (Keytruda, Merck & Co., Inc) e la loro comparsa potrebbe essere indicativa di un più alto tasso di sopravvivenza.

"Durante la terapia con pembrolizumab, gli eventi avversi cutanei sono piuttosto frequenti, ma generalmente di media entità. Il presentarsi di questi eventi avversi cutanei (in particolar modo l'ipopigmentazione) nei pazienti affetti da melanoma sembra indicare una migliore risposta terapeutica al trattamento" scrive uno degli autori principali dello studio, Dr. Martine Sanlorenzo della University of California di San Francisco.

Il Pembrolizumab è un farmaco che si è mostrato promettente nel trattamento del melanoma, del tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e del carcinoma a cellule renali. Il farmaco è un anticorpo monoclonale che ha come obiettivo i recettori PD-1 sui linfociti T, che risultano in una disattivazione immunitaria. Le cellule tumorali che esprimono il ligando PDL-1 infatti, approfittano del recettore PD-1 per eludere la risposta immunitaria.

L'agenzia americana FDA ha recentemente approvato pembrolizumab e nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb Company) per il trattamento del melanoma avanzato. Tuttavia, proprio perché il pembrolizumab è un farmaco di così recente approvazione, si sa ancora molto poco circa le reazioni cutanee correlate al trattamento.

In questo studio a singolo istituto, i ricercatori hanno esaminato le cartelle cliniche di 83 pazienti con tumore trattati con pembrolizumab presso la University of California di San Francisco, tra il marzo 2011 e il maggio 2014.

Lo studio ha incluso 31 donne e 52 uomini (età media, 66 anni) che avevano ricevuto almeno una dose di pembrolizumab e che erano stati sottoposti ad almeno una visita di follow-up. I ricercatori hanno suddiviso i pazienti nei seguenti gruppi: quelli trattati con 10 mg / kg ogni 3 settimane (n = 43); quelli trattati con 10 mg / kg ogni 2 settimane (n = 24) e quelli che hanno ricevuto 2 mg / kg ogni 3 settimane (n = 16). Nel campione esaminato, 66 pazienti presentavano melanoma, 15 tumore polmonare, uno era affetto da cancro alla prostata e uno aveva un linfoma a cellule di Merkel. . Il tempo di follow-up medio dei pazienti è stato di 15 settimane e i soggetti hanno ricevuto una media di sei cicli di trattamento.

I risultati hanno mostrato che 35 pazienti (42%) hanno esibito reazioni cutanee a seguito della terapia con pembrolizumab, le reazioni più comuni sono state eruzione papulare maculare (24 [29%]), prurito (10 [12%]) e ipopigmentazione (7 [8%]). Tutti e sette i pazienti che hanno sviluppato ipopigmentazione erano affetti da melanoma.

Rispetto ai pazienti che non hanno avuto reazioni cutanee al pembrolizumab, i pazienti che hanno sviluppato reazioni cutanee hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga (10 mg / kg ogni 3 settimane: P = .001; 10 mg / kg ogni 2 settimane: P = .003 ; 2 mg / kg ogni 3 settimane: P = .009).

I pazienti che hanno sviluppato reazioni cutanee hanno anche ricevuto più cicli di trattamento rispetto a quelli che non hanno esibito simili reazioni (10 mg / kg ogni 3 settimane: 17 contro 4.5 cicli, P <.001; 10 mg / kg ogni 2 settimane: 10 contro 6 cicli, P = .02 ; 2 mg / kg ogni 3 settimane: 18 contro 4 cicli, p = 0,05).

Nessun paziente ha sviluppato reazioni cutanee di grado 4, mentre due pazienti hanno sviluppato reazioni di grado 3.

"Pembrolizumab ha un profilo di sicurezza cutanea positivo", hanno sottolineato i ricercatori. "Reazioni come l'eruzione papulosa maculare sono state più frequenti nelle zone del corpo foto-esposte e di solito hanno risposto al trattamento con steroidi topici. Per quanto riguarda l'insorgere del prurito, è stato osservato che esso può manifestarsi anche indipendentemente dalla presenza di lesioni cutanee ed è stato trattato mediante creme idratanti. L'uso di antistaminici è stato riservato ai casi che non rispondevano ad altri tipi di trattamento. L'ipopigmentazione è stata tuttavia osservata solo nei pazienti affetti da melanoma".

Secondo gli autori, il fatto che l'ipopigmentazione si sia manifestata solo in pazienti affetti da melanoma potrebbe suggerire che questi pazienti abbiano avuto una maggiore attivazione immunitaria. Essi fanno notare che l'ipopigmentazione è "notoriamente un fattore prognostico positivo" nei casi di melanoma. I melanociti e il melanoma infatti hanno degli antigeni comuni. "I linfociti diretti al tumore potrebbero aver interagito con dei normali melanociti provocando l'ipopigmentazione", spiegano gli autori.

Secondo il Dr. Patric Ott, direttore del centro di immuno-oncologia del Dana Farber Cancer Institute presso la Harvard Medical School di Boston, è importante che i risultati di questo studio vengano debitamente contestualizzati. Le reazioni cutanee al pembrolizumab potrebbero, a suo avviso, rivelarsi "potenzialmente preziose" per valutare la risposta al trattamento ma è ancora troppo presto per fare affidamento su di esse.

"È importante che i risultati non vengano sopravvalutati. Si tratta di osservazioni molto interessanti, ma ancora non sappiamo di preciso che cosa significhino nel contesto più ampio del trattamento", ha commentato il Dr. Ott. "Anzitutto è necessario che i risultati vengano confermati da studi prospettici e condotti su un campione più ampio, possibilmente anche più omogeneo".

Egli ha inoltre sottolineato come vada tenuto presente che i pazienti che hanno risposto in maniera migliore possono aver avuto una maggiore esposizione al farmaco. "Se qualcuno non risponde alla terapia, può darsi che abbia ricevuto tre o quattro dosi e che non abbia di conseguenza avuto nemmeno la possibilità di sviluppare effetti collaterali. Mentre un paziente che esibisce una risposta alla terapia avrà una maggiore probabilità di sviluppare tossicità", ha spiegato. "La questione è accertare che l'osservazione esposta in questo studio non rifletta soltanto le conseguenze di un uso protratto del farmaco da parte del paziente".

Detto questo, poiché il pembrolizumab appartiene a una nuova classe di farmaci, lo studio merita un riconoscimento in quanto rappresenta la prima analisi di un insieme coerente e relativamente grande di dati relativi agli inibitori PD-1.

Uno o più autori hanno riferito di aver ricevuto finanziamenti a sostegno alla ricerca per la loro istituzione, di appartenere a un comitato consultivo, di possiedere azioni, e / o di essere in rapporti di consulenza con una o più delle seguenti società: Abbvie, Celgene, Genentech / Roche, Novartis, Celgene, Pfizer, BMS, GlaxSmithKline, OncoSec , Amgen, mediana Technologies, e AstraZeneca.