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Effetti collaterali della terapia con ipilimumab

Gli effetti collaterali della terapia con ipilimumab potrebbero essere più frequenti di quanto suggerito fino ad oggi dagli studi clinici, questo quanto emerge da uno studio condotto presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York e pubblicato il 17 agosto sul Journal of Clinical Oncology.

La terapia con Ipilimumab è stata una delle prime immunoterapie per la cura del melanoma immesse sul mercato e al momento è anche l'unico anticorpo in grado di legare CTLA-4 e bloccare la segnalazione inibitoria sui linfociti T citotossici. Il farmaco può causare attivazione immunitaria e reazioni avverse come diarrea, eruzioni cutanee, epatite e infiammazione della membrana pituitaria. Queste reazioni vengono di solito trattate per mezzo di steroidi, mentre reazioni avverse più severe possono richiedere il trattamento con anticorpi contro il fattore di necrosi tumorale, come infliximab (Remicade, Janssen Biotech, Inc).

"Stando all'esperienza del nostro piccolo gruppo di medici, tutti con una vasta pratica clinica nell'uso di ipilimumab, circa il 35% dei pazienti trattati ha avuto bisogno di ricorrere a steroidi sistemici per contrastare le reazioni avverse alla terapia", ha commentato l'autore principale, Dr. Paul Chapman, specialista in terapia del melanoma metastatico presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Dallo studio emerge anche che il trattamento con steroidi non ha influenzato il tasso di sopravvivenza globale, dato che ha condotto gli esperti ad incoraggiare i medici ad una attenta valutazione prima dell'inizio della terapia con gli steroidi nonché a suggerire un più tempestivo trattamento con infliximab in caso di fallimento della terapia con steroidi.

"Nei casi di pazienti che non rispondo agli steroidi, i medici non dovrebbero avere esitazioni nel ricorrere alla terapia con infliximab", ha dichiarato il Dr. Chapman. "Dei pazienti esaminati, oltre un terzo di quelli che hanno ricevuto steroidi hanno poi dovuto ricorrere alla terapia con infliximab. Pensiamo che la somministrazione tempestiva di infliximab sia più sicura rispetto all'uso prolungato di steroidi".

Gli studi clinici classificano i casi di tossicità in diversi gradi, per determinare la necessità della terapia con steroidi, e si servono a questo scopo dell'indice National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events o CTCAE. Sulla base dei risultati dello studio, la distinzione fra i gradi 2 e 3 dell'indice CTCAE appare piuttosto arbitraria e in ogni caso non adatta alla classificazione degli eventi avversi immuno-mediati provocati dalla terapia con ipilimumab.

Anziché attenersi rigidamente al sistema di classificazione CTCAE, i medici coinvolti nello studio hanno usato il proprio giudizio professionale (e le linee guida fornite dall'azienda produttrice (la 'Immune-Mediated Adverse Reaction Management Guide' di Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals) per trattare gli eventi avversi immuno-mediati collegati all'uso di ipilimumab.

Lo studio ha esaminato i dati di 298 pazienti in cura presso uno degli autori dello studio fra l'aprile del 2011 ed il luglio del 2013. I pazienti hanno ricevuto una dose standard di ipilimumab (3 mg / kg); dei 298 pazienti, il 70% (n = 210) ha ricevuto tutte e quattro le dosi previste.

I risultati dello studio hanno mostrato come 254 (85%) pazienti siano stati colpiti da eventi avversi immuno-mediati, il 31% dei quali è stato valutato come di grado 3 o superiore rispetto ai criteri CTCAE. Il 19% dei pazienti (n = 56) ha interrotto il trattamento a causa degli eventi avversi insorti in seguito ad esso, il più comune dei quali è stato la diarrea (n = 34).

Gli autori hanno sottolineato anche come nel 35% dei casi (n = 103) sia stato necessario far ricorso a corticosteroidi sistemici, un tasso due volte superiore rispetto a quello riportato dagli studi clinici per il dosaggio standard di 3 mg / kg.

Il 30% dei pazienti che hanno richiesto la terapia a base di steroidi (n = 31) non hanno risposto alla terapia ed hanno avuto di conseguenza bisogno di ulteriori trattamenti, la maggioranza di questi (n = 29) ha richiesto una sola dose di infliximab.

Il tempo medio stimato per valutare il fallimento del trattamento, definito con la morte o l'inizio di un nuovo trattamento, è stato di 5,7 mesi. La sopravvivenza globale media stimata è stata di 16,5 mesi (95% CI, 12.6 — 21.1) mentre la stima di sopravvivenza a 2 anni è stata del 39% (95% CI, 33% — 46%). Il 12% dei pazienti ha raggiunto il controllo della malattia a lungo termine, senza ulteriore necessità di terapia anti-melanoma.

Né l'incidenza di eventi avversi immuno-mediati né l'uso di corticosteroidi sistemici ha influenzato la sopravvivenza generale o le tempistiche di fallimento del trattamento.

"I medici non dovrebbe fare totale affidamento interamente sui criteri di tossicità standard (soprattutto CTCAE) per iniziare la terapia con steroidi. I pazienti possono avere gravi tossicità che richiedono l'uso di steroidi anche se i criteri CTCAE classificano certi eventi avversi come di grado 2", ha commentato il Dr. Chapman.. "Le scale di valutazione devono essere usate come linee guida ma in ultima analisi il medico deve utilizzare anche il proprio giudizio clinico e la propria esperienza".

Uno o più autori hanno riferito di rapporti di consulenza, di ricerca e di rimborso per spese di viaggio e soggiorno con una o più delle seguenti aziende farmaceutiche: Bristol-Myers Squibb, Amgen, Kiowa Hakko Kiran, GlaxoSmithKline, Aura Biosciences, AstraZeneca, Novartis, Biogen Idec, Daiichi Sankyo, Incyte, Bayer, Celldex, Pfizer, EMD Serono, Janssen Oncology, Merck, MedImmune, Ziopharm, Polynoma, Polaris, Jounce, Genentech/Roche, Provectus, Momenta Pharmaceuticals.