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Botox contro il dolore neuropatico

Uno nuovo studio randomizzato e controllato ha dimostrato che iniezioni sottocutanee di tossina botulinica (Botox, Allergan) sono in grado di alleviare la sintomatologia dolorosa dei pazienti che soffrono di dolore neuropatico.

Lo studio mostra che due serie di iniezioni di tossina botulinica sono un metodo sicuro ed efficace per trattare il dolore neuropatico periferico, specialmente nel sottogruppo di pazienti affetti da allodinia.

"Questo studio è molto importante perché il dolore neuropatico è una condizione debilitante per la quale esistono pochi trattamenti efficaci che non abbiano effetti collaterali significativi", ha spiegato l'autrice principale, la Dr.ssa Nadine Attal, professore associato di Neurologia presso l'università di Versailles Saint-Quentin di Paris. Lo studio è stato pubblicato il 29 febbraio 2016 su Lancet Neurology.

La tossina botulinica, che blocca i segnali nervosi e provoca paralisi muscolare, viene impiegata frequentemente nel trattamento dell'iperattività muscolare, ma stanno emergendo sempre più prove a supporto del suo potenziale analgesico.

Il nuovo studio di cui ci occupiamo ha coinvolto 66 pazienti, provenienti da due cliniche francesi e da una clinica brasiliana, affetti da probabile o confermato dolore neuropatico con sintomatologia dolorosa a comparsa giornaliera della durata di più di sei mesi e associato ad una lesione nervosa periferica.

La più comune causa di dolore in questi pazienti era una neuropatia insorta a seguito di trauma o di intervento chirurgico. Il dolore interessava principalmente la mano, l'avambraccio, il piede o la caviglia.

I ricercatori hanno assegnato randomicamente i pazienti al gruppo destinato a ricevere iniezioni sottocutanee di tossina botulinica (n = 34) o a ricevere il placebo (n = 32). Per ridurre il dolore associato alle iniezioni, ai pazienti è stata prima applicata una crema a base di lidocaina e prilocaina ed è stata poi impiegata la sedazione cosciente con protossido di azoto e ossigeno.

L'entità del dolore provocato dall'iniezione nell'area già dolorante si è rivelata estremamente dipendente dall'area sottoposta a trattamento: le iniezioni sono state più dolorose nelle mani e meno dolorose nel torace.

Il protocollo di trattamento comprendeva l'iniezione di 5 unità di tossina botulinica o placebo nel sito interessato da dolore neuropatico, ad una distanza compresa fra 1,5 e 2 cm per un massimo di 60 siti di iniezione (300 unità). La dose è stata determinata a partire dall'estensione dell'area dolorante.

Iniezioni ripetute

La serie di iniezioni è stata ripetuta a distanza di 12 settimane in 58 pazienti (32 pazienti del gruppo botulino e 26 del gruppo placebo), con dosaggio regolato sulla base dell'intensità del dolore; di questi pazienti 52 (29 del gruppo botulino e 23 del gruppo placebo) hanno completato lo studio.

La dose totale media iniettata è stata simile tra i due gruppi: 199 unità per la prima somministrazione di botulino e 176,8 unità per la seconda rispetto a 194,1 per la prima somministrazione di placebo e 187,5 per la seconda somministrazione.

I pazienti hanno registrato i livelli di dolore nell'arco di 24 ore in diari giornalieri, valutandoli secondo una scala numerica da 11 punti. Nel gruppo botulino, l'intensità media del dolore era di 6,5 all'inizio dello studio e di 4,6 dopo 24 settimane (variazione media 1,9 punti); nel gruppo placebo l'intensità media iniziale era di 6,4 e di 5,8 dopo 24 settimane (variazione media 0,6 punti).

Lo studio ha dimostrato che nell'arco di 24 settimane, due sessioni di iniezioni con botulino si sono dimostrate superiori al placebo (effetto preventivo rettificato rispetto al placebo, –0,77; intervallo di confidenza del 95%, da –0,95 a –0,59; P < .0001).

Anche se la percentuale di pazienti con risposta alla terapia, definiti come quelli con una riduzione di almeno il 50% dell'intensità del dolore, non differiva tra i due gruppi dopo 24 settimane, la percentuale è stata maggiore nel gruppo botulino quando valutata sulla base di una una riduzione di almeno il 30% nell'intensità del dolore.

La seconda somministrazione è risultata in un significativo vantaggio terapeutico: dopo la seconda serie di iniezioni, quasi un quarto (22%) dei pazienti sono passati dal non esibire alcuna risposta al manifestare una risposta alla terapia.

"Lo studio dimostra che c'è un efficacia e che è stata intensificata dalla seconda serie di iniezioni", ha commentato la Dr.ssa Attal. 

Gli effetti del trattamento con tossina botulinica sono stati maggiori nei pazienti affetti da allodinia, secondo le misurazioni condotte tramite l'indice Neuropathic Pain Symptom Inventory.

Biopsie cutanee

Cinquantacinque pazienti (29 pazienti del braccio botulino e 26 del braccio placebo) sono stati sottoposti a biopsia cutanea dell'area dolorante prima della randomizzazione e 4 settimane dopo il primo trattamento.

La metà dei campioni è stato analizzato per determinare la densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD), mentre l'altra metà è stata esaminata dai ricercatori allo scopo di quantificare la concentrazione di sostanza P e di peptidi correlati al gene della calcitonina.

I risultati hanno mostrato che le concentrazioni di neuropeptidi erano simili tra i gruppi all'inizio dello studio e non sono state modificate dal trattamento. Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti che hanno esibito una risposta al trattamento con tossina botulinica avevano una più alta densità di fibre nervose intraepidermiche (misurata all'inizio dello studio) rispetto ai pazienti che non hanno esibito risposta.

I ricercatori hanno sottolineato che pazienti con limitati deficit termici hanno esibito una miglior risposta al trattamento con tossina botulinica e che la presenza di deficit termici era più diffusa nei pazienti senza allodinia. Il profilo sensoriale caratterizzato dalla funzionalità delle piccole fibre amieliniche e iperalgesia è stato descritto in termini di "nocicettori irritabili", spiegano gli autori. 

Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno formulato l'ipotesi secondo cui la tossina botulinica potrebbe agire direttamente sulle fibre dei nocicettori e inibire l'infiammazione tramite un blocco nel rilascio del neurotrasmettitore.

"La nostra ipotesi — si tratta chiaramente solo di un suggerimento, ma basato sui risultati di studi animali — è che la tossina botulinica abbia un effetto significativo sul dolore", ha detto la Dr.ssa Attal.

"I pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare dalle iniezioni con tossina botulinica sono i soggetti con dolore periferico localizzato ad un'area specifica, i soggetti con limitati deficit termici e i soggetti con allodinia", ha dichiarato la Dr.ssa Attal, che vede la tossina botulinica come una valida "aggiunta" alla terapia di alcuni pazienti. La Dr.ssa Attal ha fatto notare che il trattamento non è efficace in tutti i pazienti e, stando ai risultati dello studio, non sempre riesce ad apportare un miglioramento significativo alla qualità della vita.

"Se i pazienti hanno una funzionalità o una mobilità compromesse e se sono soggetti a dolore intenso, potrebbero aver bisogno di ricorrere a terapie aggiuntive per risolvere altre problematiche, come ad esempio quelle relative alla qualità del sonno". La Dr.ssa Attal ha poi proseguito dicendo: "La tossina botulinica non sarebbe in grado di risolvere tutti i problemi di questi pazienti, che spesso si trovano in condizioni di vera e propria disabilità".

Sottotipi differenti

In un editoriale di accompagnamento alla pubblicazione dello studio il Dr. Ralf Baron e il Dr. Andreas Binder, del dipartimento di Ricerca sul Dolore Neurologico dell'università di Christian-Albrechts University di Kiel in Germania, hanno sottolineato che esistono oltre 40 sottotipi di tossina botulinica con potenziali differenti caratteristiche di destinazione neuronali. Questi includono il sottotipo A, utilizzato nello studio, e il sottotipo B, già studiato in ambito clinico.

Altri sottotipi potrebbero essere in grado di agire esclusivamente sulle fibre del dolore, risparmiando l'effetto collaterale sugli interneuroni inibitori, anche se questo resta ancora da accertare.

Gli autori dell'editoriale hanno anche sottolineato che il dolore neuropatico può essere associato a profili sensoriali differenti e che le differenze fra questi profili sono probabilmente il risultato di diversi meccanismi fisiopatologici.