Il fattore di crescita epidermico facilita le metastasi linfonodali del melanoma, influenzando la linfoangiogenesi tumorale
Alterazioni nell'espressione del fattore di crescita epidermico (EGF) sono note per essere di significato prognostico del melanoma umano, ma gli effetti mediati da EGF sul melanoma non sono stati ancora ampiamente studiati.
Poiché le metastasi linfonodali rappresentano, di solito, il primo importante passo nella progressione del melanoma, abbiamo cercato di identificare un potenziale ruolo di EGF derivato dal tumore primitivo, nella mediazione delle metastasi linfonodali del melanoma. È stato generato un silenziamento stabile di EGF (EGFkd) nelle cellule del melanoma esprimenti sia alti livelli di EGF (M24met) che bassi livelli di EGF (A375).
Solo nelle cellule del melanoma con alti livelli di EGF, EGFkd ha portato ad una riduzione significativa delle metastasi linfonodali e della linfoangiogenesi del tumore primario in vivo, così come ha portato ad un'incapacità a migrare da parte delle cellule tumorali, in vitro.
Inoltre, la comparsa indotta da EGF delle cellule endoteliali linfatiche, ma non di quelle sanguigne, è stata soppressa utilizzando sopranatanti di cellule EGFkd M24met. Inoltre, i tumori EGFkd M24met hanno mostrato ridotti livelli di espressione del fattore di crescita endoteliale vascolare C (VEGF-C). Analogamente, nei melanomi primari umani, è stata trovata una diretta correlazione tra i livelli di espressione di EGF/VEGF-C e quelli di EGF/Prox-1.
Infine, nei pazienti affetti da melanoma con micrometastasi linfonodali, che erano stati sottoposti a biopsia del linfonodo satellite, sono stati riscontrati livelli sierici significativamente elevati di EGF rispetto ai pazienti con linfonodo sentinella negativo. I nostri dati indicano che l'EGF derivato da tumore è importante nel mediare le metastasi linfonodali del melanoma.
Storia della pubblicazione:
Titolo: Epidermal Growth Factor Facilitates Melanoma Lymph Node Metastasis by Influencing Tumor Lymphangiogenesis
Rivista: Journal of Investigative Dermatology , (6 September 2012) doi | :10.1038/jid.2012.272
Autori: Andreas Bracher, Ana Soler Cardona, Stefanie Tauber, Astrid M Fink, Andreas Steiner, Hubert Pehamberger, Heide Niederleithner, Peter Petzelbauer, Marion Gröger and Robert Loewe
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Abstract:
Alterations in epidermal growth factor (EGF) expression are known to be of prognostic relevance in human melanoma, but EGF-mediated effects on melanoma have not been extensively studied. As lymph node metastasis usually represents the first major step in melanoma progression, we were trying to identify a potential role of primary tumor–derived EGF in the mediation of melanoma lymph node metastases. Stable EGF knockdown (EGFkd) in EGF-high (M24met) and EGF-low (A375) expressing melanoma cells was generated. Only in EGF-high melanoma cells, EGFkd led to a significant reduction of lymph node metastasis and primary tumor lymphangiogenesis in vivo, as well as impairment of tumor cell migration in vitro. Moreover, EGF-induced sprouting of lymphatic but not of blood endothelial cells was abolished using supernatants of M24met EGFkd cells. In addition, M24met EGFkd tumors showed reduced vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C) expression levels. Similarly, in human primary melanomas, a direct correlation between EGF/VEGF-C and EGF/Prox-1 expression levels was found. Finally, melanoma patients with lymph node micrometastases undergoing sentinel node biopsy were found to have significantly elevated EGF serum levels as compared with sentinel lymph node–negative patients. Our data indicate that tumor-derived EGF is important in mediating melanoma lymph node metastasis.
