Il blocco del segnale dell'interleuchina-4/13 mutante sopprime con successo la fase acuta dell'infiammazione
La dermatite atopica (AD) è una malattia cronica con un profilo dominante per le citochine di tipo Th2. Diverse citochine e peptidi correlati sono stati testati per il trattamento di AD, ma con pochi risultati: una parte del motivo sta nella limitazione del loro tempo medio biologico.
Abbiamo recentemente sviluppato un vaccino a DNA per il topo, altamente efficiente e negativo dominante per IL-4/IL-13, che blocca sia la trasduzione del segnale da parte di IL-4 che di IL-13, con conseguente miglioramento della reazione atopica. Al passo successivo, è risultato necessario l'ulteriore sistema di supplementazione di una proteina coerente per la soppressione stabile della reazione allergica.
Per esaminare gli effetti della supplementazione della proteina IL-4/13 mutante sulla pelle, è stata istituita una linea di topi transgenici (IL-4DM) cheratinociti-specifici, dominanti negativi IL-4. La funzione anti-infiammatoria è stata valutata misurando lo spessore dell'orecchio e analizzando il cambiamento istologico nel modello murino con AD indotta attraverso l'elicitazione ripetuta di oxazolone. Nei topi IL-4DM, lo spessore dell'orecchio è stato diminuito in modo significativo nella prima fase del programma di elicitazione della risposta di ipersensibilità da contatto.
Abbiamo poi trapiantato la pelle IL-4DM da topi di controllo normali, e abbiamo studiato gli effetti nelle reazioni infiammatorie. Nei topi con pelle innestata IL-4DM, la risposta infiammatoria è stata soppressa in modo significativo allo stesso modo della fase iniziale, ed è stata accompagnata da una soppressione della trasduzione del segnale da parte delle citochine di tipo Th2, nella zona di lesione.
La pelle IL-4DM ha una funzione antinfiammatoria soprattutto nella fase acuta di AD. Anche se ci sono diverse questioni da affrontare prima dell'applicazione nell'uomo, i risultati attuali hanno mostrato che il trapianto di pelle, manipolata geneticamente, è una potente strategia terapeutica per controllare le reazioni allergiche.
Storia della pubblicazione:
Titolo: Mutant interleukin-4/13 signaling blockade successfully suppresses acute phase inflammation
Rivista: Archives of Dermatological Research
Autori: Takehisa Nakanishi, Keiichi Yamanaka, Masato Kakeda, Kenshiro Tsuda, Hitoshi Mizutani
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Abstract:
Atopic dermatitis (AD) is a chronic disease with Th2-type-cytokine dominant profile. Several cytokines and related peptides had been tried for the treatment of AD but with unsuccessful results; a part of the reason is the limitation of their biological half time. We have recently developed a highly efficient mouse dominant negative IL-4/IL-13 DNA vaccine, which blocks both IL-4 and IL-13 signal transductions, resulting in the amelioration of atopic reaction. At the next step, the further consistent protein supplementation system is required for stable suppression of allergic reaction. To examine the effects of mutant IL-4/13 protein supplementation from skin, a keratinocyte-specific dominant negative IL-4-transgenic mouse line (IL-4DM) was established. The anti-inflammatory function was evaluated measuring ear thickness and analyzing histological change in mice AD model induced by repeated elicitation of oxazolone. In IL-4DM, ear thickness was suppressed significantly in the early phase of the elicitation schedule of contact hypersensitivity response. We next transplanted IL-4DM skin to normal control mice, and investigated effects in inflammatory reactions. In IL-4DM-skin-grafted mice, the inflammatory response was suppressed significantly similarly in the early phase accompanied with lesional suppressed Th2-type-cytokine signaling transduction. IL-4DM skin has the anti-inflammatory function especially in the acute phase of AD. Although there are several issues to be addressed for human application, the present results implicated that the gene manipulated skin transplantation is a potent therapeutic strategy to control allergic reactions.
