Un mutante di HSP70 inverte la depigmentazione autoimmune nella vitiligine
La vitiligine è una malattia autoimmune caratterizzata dalla distruzione dei melanociti, che lascia solo lo 0.5% di questa popolazione con una conseguente e progressiva depigmentazione. Gli attuali trattamenti offrono solo un'efficacia limitata.
Segnaliamo come la modificazione della proteina da shock termico 70 inducibile (HSP70i) impedisce la depigmentazione mediata dalle cellule T: infatti HSP70i è il legame molecolare tra lo stress e la risultante risposta immunitaria. Abbiamo precedentemente dimostrato che HSP70i induce un fenotipo infiammatorio nelle cellule dendritiche (DC) ed è necessaria per la depigmentazione nei modelli murini di vitiligine. In questo studio, abbiamo osservato un simile fenotipo infiammatorio sulle DC di pazienti con vitiligine: in un modello murino di depigmentazione, la vaccinazione a DNA con un antigene melanocitario e con il carbossile terminale di HSP70i è stato sufficiente a guidare il meccanismo di autoimmunità. L'analisi mutazionale del dominio di legame del substrato HSP70i ha stabilito che il peptide QPGVLIQVYEG non è valutabile per l'attivazione delle DC, e il mutante di HSP70i non può indurre la depigmentazione. Inoltre, il mutante HSP70iQ435A vincola le DCs umane e ne riduce l'attivazione, così come induce uno spostamento dalle DCs dei topi dello stato infiammatorio a quello tollerogenico.
Il DNA che codifica per HSP70iQ435A, applicato diversi mesi prima della depigmentazione spontanea, ha impedito l'insorgere della vitiligine nei topi che esprimevano un recettore transgenico delle cellule T reattivo ai melanociti. Inoltre, l'uso terapeutico di HSP70iQ435A in un modello differente di depigmentazione rapida dopo la perdita dei melanociti differenziati, ha portato al recupero del 76% della pigmentazione. Il trattamento, ha anche impedito ad un numero rilevante di cellule T di andare a colonizzare la pelle dei topi; e il trattamento ex vivo delle pelle umana ha scongiurato il passaggio dal fenotipo quiescente a quello effettore delle cellule T (correlato con la malattia). In questo modo, la somministrazione di DNA di HSP70iQ435A può offrire delle importanti opportunità di trattamento per la vitiligine.
Storia della pubblicazione:
Titolo: Mutant HSP70 reverses autoimmune depigmentation in vitiligo.
Rivista: Sci Transl Med. 2013 Feb 27;5(174):174ra28. doi: 10.1126/scitranslmed.3005127.
Autori: Mosenson JA, Zloza A, Nieland JD, Garrett-Mayer E, Eby JM, Huelsmann EJ, Kumar P, Denman CJ, Lacek AT, Kohlhapp FJ, Alamiri A, Hughes T, Bines SD, Kaufman HL, Overbeck A, Mehrotra S, Hernandez C, Nishimura MI, Guevara-Patino JA, Le Poole IC.
Affiliazioni:Department of Pathology, Immunology/Oncology Institute, Loyola University Chicago, Maywood, IL , USA.
Abstract:
Vitiligo is an autoimmune disease characterized by destruction of melanocytes, leaving 0.5% of the population with progressive depigmentation. Current treatments offer limited efficacy. We report that modified inducible heat shock protein 70 (HSP70i) prevents T cell-mediated depigmentation. HSP70i is the molecular link between stress and the resultant immune response. We previously showed that HSP70i induces an inflammatory dendritic cell (DC) phenotype and is necessary for depigmentation in vitiligo mouse models. Here, we observed a similar DC inflammatory phenotype in vitiligo patients. In a mouse model of depigmentation, DNA vaccination with a melanocyte antigen and the carboxyl terminus of HSP70i was sufficient to drive autoimmunity. Mutational analysis of the HSP70i substrate-binding domain established the peptide QPGVLIQVYEG as invaluable for DC activation, and mutant HSP70i could not induce depigmentation. Moreover, mutant HSP70iQ435A bound human DCs and reduced their activation, as well as induced a shift from inflammatory to tolerogenic DCs in mice. HSP70iQ435A-encoding DNA applied months before spontaneous depigmentation prevented vitiligo in mice expressing a transgenic, melanocyte-reactive T cell receptor. Furthermore, use of HSP70iQ435A therapeutically in a different, rapidly depigmenting model after loss of differentiated melanocytes resulted in 76% recovery of pigmentation. Treatment also prevented relevant T cells from populating mouse skin. In addition, ex vivo treatment of human skin averted the disease-related shift from quiescent to effector T cell phenotype. Thus, HSP70iQ435A DNA delivery may offer potent treatment opportunities for vitiligo.
