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Nuovo anticorpo riduce velocemente la psoriasi

Secondo i risultati di uno studio multicentrico di fase III pubblicato nel numero di ottobre del New England Journal of medicine, l'anticorpo monoclonale sperimentale brodalumab, un antagonista del recettore dell'interleuchina 17 (IL-17), ha ottenuto una riduzione del 100% nella sintomatologia della psoriasi a placche nel doppio dei pazienti rispetto al più comunemente usato ustekinumab (Stelara, Janssen Biotech).

"Brodalumab è l'unico antagonista del recettore dell'interleuchina 17 al momento in sviluppo in ambito clinico", ha detto l'autore principale dello studio, Dr. Mark Lebwohl, professore di Dermatologia presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai Hospital di New York.

I ricercatori hanno spiegato che il brodalumab, legandosi ai recettori di IL-17, silenzia la segnalazione di questa proteina e dei suoi ligandi, contrastando l'infiammazione psoriasica. Il Dr. Lebwohl ha spiegato che "in termini di remissione completa, i nostri risultati sono migliori di quelli ottenuti nel corso di qualsiasi altro studio pubblicato e confermano l'efficacia del metodo che mira a bloccare il recettore per IL-17 nei casi di psoriasi a placche da moderata a severa", egli ha inoltre fatto notare come in molti dei pazienti trattati non vi fossero tracce residue di psoriasi dopo il trattamento.

In due studi comparativi di fase III (AMAGINE-2 e AMAGINE-3) 3.172 pazienti (età mediana 45 anni, 70% maschi e 90% di etnia caucasica) con psoriasi da moderata a severa sono stati assegnati randomicamente a uno dei tre regimi terapeutici: brodalumab (210 mg o 140 mg ohni due settimane), ustekinumab (45 mg per i pazienti con peso corporeo uguale o inferiore a 100 kg e 90 mg per pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg) o placebo.

A partire dalla dodicesima settimana, i pazienti in terapia con brodalumab sono stati suddivisi in tre gruppi e randomicamente assegnati a ricevere una dose di mantenimento ogni 2, 4 o 8 settimane, mentre i pazienti nel gruppo ustekinumab hanno continuato a ricevere il farmaco ogni 12 settimane e i pazienti del gruppo placebo hanno cominciato a ricevere brodalumab ogni 2 settimane.

Dopo 12 settimane, i tassi di risposta rispetto a un valore di 75 sull'indice PASI (Psoriasis Area and Severity Index), ossia una riduzione dei sintomi del 75% rispetto al baseline, erano più alti nei gruppi trattati con brodalumab (86% e 67% contro 8%, in AMAGINE-2; 85% e 69%, contro 6% in AMAGINE-3; P < .001);  anche per quanto riguarda le valutazioni da parte dei medici e le autovalutazioni dei pazienti, il tasso di miglioramento dei gruppi trattati con brodalumab è stato significativamente più alto.

Dopo 12 settimane, i tassi di risposta a PASI 100 sono stati significativamente più alti con brodalumab al dosaggio di 210 mg rispetto a ustekinumab (che blocca le citochine infiammatorie IL-12 e IL-13), con risultati del 44% contro il 22% in AMAGINE-2 e del 37% contro il 19% in AMAGINE-3 (P<.001). I tassi di risposta a PASI 100 con brodalumab al dosaggio di 140 mg sono stati del 26% in AMAGINE-2 e del 27% in AMAGINE-3.

"Questi risultati indicano che IL-17A gioca un ruolo centrale nella psoriasi, modulando la segnalazione nei cheratinociti e provocando l'espressione di molecole proinfiammatorie", hanno scritto gli autori, aggiungendo anche che ustekinumab agisce a monte e che la sua azione si concentra sul ruolo di IL-23.

Per quanto riguarda le tempistiche, brodalumab è stato in grado di ridurre la sintomatologia psoriasica in maniera assai più rapida rispetto alle altre opzioni terapeutiche. Il tempo medio di raggiungimento di una risposta a PASI 75 con brodalumab (al dosaggio di 210 mg ogni 2 settimane) è stato di 4 settimane, che corrisponde a circa la metà del tempo medio di risposta alla terapia con ustekinumab.

Commentando i risultati dei due studi il Dr. Jeffrey Weinberg, professore di Dermatology presso il Mount Sinai,ha dichiarato: "Il farmaco è molto efficace, ma questo non significa che i medici debbano necessariamente smettere di usare farmaci in uso al momento, che hanno dato anche essi prova di efficacia". Ha inoltre aggiunto che tanto brodalumab quanto gli altri due agenti dello stesso tipo, ustekinumab e ixekizumab. rappresentano "preziose aggiunte all'armamentario terapeutico per il trattamento della psoriasi", anche se certi pazienti potrebbero rispondere meglio ad un agente rispetto ad un altro.

Il Dr. Stephen Stone, anch’egli dermatologo e professore presso la South Illinois School of Medicine di Springfield, si è detto molto colpito dai risultati degli studi. "Credo che tutti i medici che si occupano di psoriasi siano molto interessati ai risultati", ha aggiunto. "Questo studio indica che gli agenti in grado di bloccare i recettori di IL-17 possono rappresentare un vero passo avanti nel trattamento sistemico della psoriasi", ha detto, sottolineando al tempo stesso come entrambi gli studi dimostrino la maggiore efficacia di brodalumab rispetto a farmaci già esistenti.

Servono più studi sugli eventi avversi

In termini di eventi avversi gravi per 100 anni-paziente fino alla settimana 52, essi sono stati 8,3 con brodalumab e 13,0 con ustekinumab in AMAGINE-2, e 7,9 e 4,0 rispettivamente, in AMAGINE-3.

Si sono verificate tre morti fra i pazienti trattati con brodalumab, inclusi due suicidi. "Non vedo alcun meccanismo tramite il quale il farmaco avrebbe potuto agire in questi casi", ha dichiarato il Dr. Lebwohl, che ha poi aggiunto come la presenza di problematiche depressive preesistenti rappresenti una spiegazione più plausibile delle morti verificatesi.

Il Dr. Weinberg ha commentato: "L'ideazione suicida presentatasi durante la terapia è comunque un problema molto serio, e sebbene il numero di eventi sia stato molto basso, al momento non possiamo escludere un collegamento, anche solo potenziale, con l'azione del farmaco".

I tassi di neutropenia durante l'induzione sono stati più alti sia con brodalumab che ustekinumab, rispetto al placebo. In maggioranza, i casi sono stati di entità moderata e il tasso di neutropenia, corretto in base all'esposizione, per 100 anni-paziente di esposizione a brodalumab nel corso di 52 settimane è stato di 0,2 in AMAGINE-2 e 1,5 in AMAGINE-3; per ustekinumab il tasso è stato 0,8 in entrambi gli studi.

Le infezioni, da lievi a moderate, di candida sono state più frequenti con brodalumab rispetto a ustekinumab e placebo. "Queste infezioni erano previste", ha commentato il Dr. Lebwohl e sono compatibili con il ruolo svolto da IL-17a in termini di equilibrio microbiologico muco-cutaneo.

Nel corso delle 52 settimane, il tasso di episodi di infezione grave è stato di 1,0 in AMAGINE-2 e 1,3 in AMAGINE-3, per 100 anni-paziente di esposizione a brodalumab.

"Le dimensioni delle popolazioni studiate, sufficienti per le valutazioni di efficacia e per lo studio di eventi avversi comuni, potrebbero essere inadeguate in termini di rilevazione di eventi avversi più rari, è necessario un più lungo follow-up e un maggior numero di pazienti per poter delineare un quadro esaustivo del profilo di sicurezza di brodalumab", scrivono gli autori.

Il Dr. Stone ha commentato dicendo che "I suicidi verificatisi nella fase iniziale possono rendere esitanti circa la prescrizione di questo farmaco, soprattutto considerando che per altri agenti biologici già in uso sono disponibili dati sulla sicurezza a lungo termine, dati derivanti direttamente dalla pratica clinica" e ha poi aggiunto: "Queste morti devono renderci più attenti nei confronti di potenziali segnali e potrebbero tradursi in un rallentamento nell'adozione di questi agenti rispetto all'uso di altri farmaci, con i quali abbiamo più esperienza".