La cheratina 17 come bersaglio terapeutico per il trattamento della psoriasi
La cheratina 17 (K17) è l'unica cheratina espressa ectopicamente nella cute psoriasica lesionale. Questa revisione si concentra principalmente sugli studi che hanno affrontato il meccanismo di sopra-regolazione della K17 e il suo ruolo biologico nella psoriasi.
Oltre all'IFN-γ, all'IL-17A e all'IL-22, che sono derivati da cellule Th17 e Th22, potrebbe sopra-regolare i livelli di mRNA e della proteina K17 nei cheratinociti, in un modo dipendente dalla dose. Inoltre, questi effetti sono parzialmente bloccati con inibitori STAT1 e STAT3-specifici, così come piccoli RNA interferenti (siRNA) che sono diretti verso STAT1 e STAT3.
D'altra parte, i pazienti positivi a HLA DRB1*04 e/o *07 mostrano significative risposte da parte delle cellule T a due peptidi dalla proteina K17, selezionati sulla base dei predetti collegamenti HLA DRB1*04 e/o *07. Un peptide contiene la sequenza ALEEAN, mentre l'altro peptide ha una sequenza di amminoacidi che non è stata riportata precedentemente. L'analisi di questi processi ci ha portato a supporre l'esistenza di un ciclo autoimmune di K17/cellule T/citochina, nel quale sono ectopicamente espressi gli impatti di K17 sul mantenimento della psoriasi, attraverso l'attivazione delle cellule T autoreattive.
Inoltre, si è scoperto che i ligandi peptidici alterati, che sono stati prodotti attraverso sostituzioni di un singolo residuo di alanina in una posizione di contatto critica TCR, sopprimono la proliferazione delle cellule T e la produzione di IFN-γ indotta da peptidi K17 patogeni. ODNs antisenso e RNAi specifici per K17 sopprimono l'espressione dell'mRNA e della proteina di K17 nella pelle psoriasica in vivo, che coincide con un marcato miglioramento clinico ed istologico.
Questi risultati evidenziano come K17 possa essere un buon bersaglio per le nuove terapie volte a ridurre la psoriasi mantenuta da un'infiammazione cronica.
Storia della pubblicazione:
Titolo: Keratin 17 as a therapeutic target for the treatment of psoriasis
Rivista: Journal of Dermatological Science. Volume 67, Issue 3 , Pages 161-165, September 2012
Autori: Meng Fu, Gang Wang
Affiliazioni: Department of Dermatology, Xijing Hospital, The Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, PR China
Abstract:
Keratin 17 (K17) is the only ectopically expressed keratin in psoriatic lesional epidermis. This review focuses mainly on reports that have addressed the mechanism of K17 up-regulation and its biological role in psoriasis. In addition to IFN-γ, IL-17A and IL-22, which are derived from Th17 and Th22 cells, could up-regulate K17 mRNA and protein levels in keratinocytes in a dose-dependent manner. Moreover, these effects are partially blocked with STAT1- and STAT3-specific inhibitors, as well as small interfering RNA (siRNA) targeting STAT1 and STAT3. On the other hand, the HLA DRB1*04 and/or *07 positive patients show significant T cell responses to two peptides from K17 protein selected on the basis of predicted HLA DRB1*04 and/or *07 bindings. One peptide contains the ALEEAN sequence, while the other peptide has an amino acid sequence that has not been previously reported. Analysis of these processes led us to propose the existence of a K17/T cells/cytokine autoimmune loop, in which ectopically expressed K17 impacts on the maintenance of psoriasis by activating autoreactive T cells. Furthermore, it has been found that altered peptide ligands, which are produced through single alanine residue substitutions at a critical TCR contact position, abolish the T cell proliferation and IFN-γ production induced by K17 pathogenic peptides. K17-specific antisense ODNs and RNAi suppress K17 mRNA and protein expression in psoriatic skin in vivo, which coincides with marked clinical and histological improvement. These findings highlight K17 as an attractive target for novel therapies aimed at curtailing psoriasis driven by chronic inflammation.
