Psoriasi: base razionale per l'individuazione dell'IL-17
L'esatta patogenesi della psoriasi a placche deve essere ancora pienamente determinata, ma si pensa che dipenda da fattori ambientali e genetici che stimolano la disregolazione delle risposte immunitarie innate ed adattative nella pelle. La citochina interleuchina (IL)-17A svolge un ruolo chiave nella difesa dell'ospite contro i batteri extracellulari e i funghi.
Un numero crescente di prove suggerisce che IL-17A è importante anche nella patogenesi della psoriasi. IL-17A è un prodotto chiave delle cellule T-helper (Th) 17, ma viene anche prodotta dai neutrofili, dai mastociti e dalle cellule Tc17.
Ciascuno di questi tipi cellulari è stato ritrovato nelle lesioni psoriasiche. IL-17A agisce sui cheratinociti per aumentare l'espressione di chemochine (ad esempio CCL20, CXCL1, 3, 5, 6 e 8) coinvolte nel reclutamento delle cellule dendritiche mieloidi, delle cellule Th17 e dei neutrofili nel sito della lesione.
IL-17A induce la produzione di peptidi antimicrobici e di citochine proinfiammatorie che, a loro volta, possono contribuire a sostenere le risposte immunitarie nella pelle. Il blocco di IL-17A nei modelli sperimentali ha favorito le patologie simili alla psoriasi, e le riduzioni nella segnalazione di IL-17 sono state associate con la risposta ai farmaci bloccanti del fattore di necrosi tumorale (TNF)- α nei pazienti affetti da psoriasi.
Gli agenti che inibiscono la IL-17 sono in fase di sviluppo e i risultati clinici preliminari per gli inibitori di IL-17 indicano l'importanza di IL-17A nella patofisiologia della psoriasi. In un proof-of-concept e in due studi di fase 2, tre agenti hanno ridotto notevolmente la severità della malattia nei pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave.
Un agente ha sottoregolato le citochine, le chemochine e le proteine associate con le risposte infiammatorie nella cute lesionata. In sintesi, IL-17A è un bersaglio terapeutico appetibile, che può consentire un intervento selettivo per affrontare la disregolazione del sistema immunitario nella psoriasi a placche.
Storia della pubblicazione
Titolo: Psoriasis: rationale for targeting IL-17
Fonte: British Journal of Dermatology. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.11099.x
Autori: G. Girolomoni, U. Mrowietz, C. Paul
Affiliazioni: Section of Dermatology and Venereology, Department of Medicine, University of Verona, Verona, Italy
Psoriasis Center, Department of Dermatology, University Medical Center Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Germany
Department of Dermatology, Paul Sabatier University, CNRS 5165/INSERM 1065, Toulouse, France
Abstract:
The exact pathogenesis of plaque psoriasis remains to be fully determined, but it is thought to depend on environmental and genetic factors that stimulate dysregulated innate and adaptive immune responses in the skin. The cytokine interleukin (IL)-17A plays a key role in host defense against extracellular bacteria and fungi. An increasing body of evidence suggests that IL-17A is also important in psoriasis pathogenesis. While IL-17A is a key product of T-helper (Th)17 cells, it is also produced by neutrophils, mast cells and Tc17 cells. Each of these cell types is found in psoriatic lesions. IL-17A acts on keratinocytes to increase expression of chemokines (e.g. CCL20, CXCL1, 3, 5, 6 and 8) involved in recruiting myeloid dendritic cells, Th17 cells and neutrophils to the lesion site. IL-17A induces production of antimicrobial peptides and proinflammatory cytokines that, in turn, may help sustain immune responses in the skin. Blocking IL-17A improved psoriasis-like pathology in experimental models, and reductions in IL-17 signaling have been associated with response to tumour necrosis factor (TNF)-α blockers in psoriasis patients. Agents that inhibit IL-17 are in development and preliminary clinical results for IL-17 inhibitors indicate the importance of IL-17A in psoriasis pathophysiology. In a proof-of-concept and two phase 2 trials, three agents reduced markedly disease severity in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. One agent downregulated cytokines, chemokines and proteins associated with inflammatory responses in lesional skin. In summary, IL-17A is an attractive therapeutic target, which may allow selective intervention to address the dysregulated immune system in plaque psoriasis.
